Cimétidine

Antagoniste des récepteurs H2 de première génération

La cimétidine a été le premier antagoniste des récepteurs H2 autorisé et elle a révolutionné dans les années 1970 le traitement de l'ulcère gastroduodénal. Le pharmacologue britannique Sir James Black, qui avait auparavant mis au point les bêtabloquants, a dirigé son développement chez SmithKline ; il a reçu en 1988 le prix Nobel de médecine pour la découverte des antihistaminiques H2. En Allemagne, la cimétidine a été commercialisée sous le nom de Tagamet. Elle a été largement supplantée par la ranitidine, la famotidine et surtout par les inhibiteurs de la pompe à protons, et elle n'est plus commercialisée en Allemagne depuis plusieurs années.

Malgré son faible volume de prescription actuel, la cimétidine reste pertinente dans plusieurs contextes. D'une part, la substance est encore largement diffusée à l'international et disponible sans ordonnance dans certains pays. D'autre part, la cimétidine constitue un exemple classique d'inhibition des cytochromes, car contrairement aux antihistaminiques H2 plus récents elle inhibe les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4 et provoque ainsi de nombreuses interactions. Chez les patients qui rapportent de la cimétidine depuis l'étranger, les médecins et pharmaciens doivent garder ces interactions à l'esprit.

Mécanisme d'action

La cimétidine bloque de façon compétitive les récepteurs H2 des cellules pariétales de l'estomac. L'histamine y est le principal stimulateur de la production d'acide chlorhydrique. Sa liaison au récepteur H2 active l'adénylate cyclase, l'AMPc augmente et la pompe à protons (H+/K+ ATPase) est activée. Le blocage de cette stimulation médiée par l'histamine réduit d'environ 60 à 70 pour cent la sécrétion acide basale et celle stimulée par les aliments. L'effet apparaît dans l'heure qui suit la prise orale et la durée d'action est de 6 à 8 heures.

À la différence des antihistaminiques H2 plus récents comme la ranitidine, la famotidine et la nizatidine, la cimétidine inhibe en outre plusieurs isoenzymes CYP et se lie aux récepteurs androgéniques. L'inhibition des CYP explique les nombreuses interactions, la composante antiandrogénique explique les effets endocriniens typiques tels que la gynécomastie et la dysfonction érectile. Les antihistaminiques H2 modernes et les inhibiteurs de la pompe à protons ne présentent pas ce profil d'interactions ni d'effets indésirables.

La cimétidine est majoritairement éliminée par voie rénale sous forme inchangée, avec une demi vie d'environ 2 heures. En cas d'insuffisance rénale, la demi vie s'allonge nettement et un ajustement posologique est nécessaire. La biodisponibilité orale est de l'ordre de 60 à 70 pour cent. La prise alimentaire retarde légèrement la résorption sans modifier l'exposition globale.

Indications

• Ulcères gastroduodénaux (ulcère gastrique, ulcère duodénal) pour favoriser la cicatrisation
• Prophylaxie des récidives après ulcère cicatrisé à faible dose d'entretien
• Reflux gastro œsophagien (RGO) de forme légère
• Syndrome de Zollinger Ellison (gastrinome) avec hypersécrétion marquée, à dose plus élevée
• Prophylaxie de l'ulcère de stress en réanimation, aujourd'hui le plus souvent remplacée par le pantoprazole ou un autre IPP
• Prophylaxie de la pneumonie d'inhalation avant anesthésie chez les patients à risque

Dans les recommandations actuelles sur le RGO et la maladie ulcéreuse, les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'ésoméprazole, le pantoprazole et l'oméprazole sont les traitements de première intention. La cimétidine n'est pratiquement plus prescrite en Allemagne, elle fait toutefois partie de la pharmacologie historique et des bases cliniques à connaître en matière d'interactions médicamenteuses.

Posologie et administration

Traitement de l'ulcère : 800 mg en une prise au coucher ou 400 mg deux fois par jour pendant 4 à 8 semaines. Traitement d'entretien : 400 mg au coucher. Syndrome de Zollinger Ellison : 300 à 600 mg toutes les 6 heures, davantage dans certains cas. Prophylaxie parentérale de l'ulcère de stress : 200 mg par voie intraveineuse toutes les 4 à 6 heures ou en perfusion continue 50 mg par heure.

La prise se fait avec ou sans repas, le comprimé est avalé avec un verre d'eau. Pour le traitement des symptômes nocturnes, la prise unique au coucher est commode, car la sécrétion acide basale est la plus forte la nuit.

Insuffisance rénale : en cas de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, allonger l'intervalle entre les prises ou réduire de moitié la dose ; chez les patients dialysés, prévoir une dose supplémentaire après la dialyse. Insuffisance hépatique : en cas d'atteinte sévère, posologie prudente car le métabolisme hépatique est réduit. Patients âgés : doses plus faibles, surveillance rapprochée ; la cimétidine figure sur les listes de médicaments potentiellement inappropriés en raison de ses effets indésirables sur le SNC et de ses interactions.

Effets indésirables

Fréquents : diarrhée, céphalées, fatigue, vertiges, éruption cutanée, myalgies.

Peu fréquents à rares : gynécomastie chez l'homme (effet antiandrogénique), dysfonction érectile, baisse de libido, galactorrhée, troubles du cycle, élévation des transaminases hépatiques, pancréatite, bradycardie, troubles de la conduction auriculo ventriculaire, confusion et hallucinations chez le sujet âgé, modifications de la numération sanguine (leucopénie, thrombopénie, agranulocytose).

Rares mais importants : néphrite interstitielle, réactions cutanées graves comme le syndrome de Stevens Johnson, anémie hémolytique auto immune, hépatite aiguë, symptômes neurologiques tels que delirium en cas de traitement à forte dose ou d'insuffisance rénale sévère.

Particularité clinique : une gynécomastie sous cimétidine a été rapportée chez jusqu'à 4 pour cent des hommes, réversible à l'arrêt du traitement. L'effet antiandrogénique a même conduit à un usage hors AMM dans l'alopécie androgénétique et l'hirsutisme ; ces indications ne sont pas autorisées et sont aujourd'hui obsolètes en raison de meilleures alternatives.

Interactions

La cimétidine fait partie des principes actifs qui présentent un nombre particulièrement élevé d'interactions cliniquement pertinentes, car elle inhibe les CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ainsi que la sécrétion tubulaire rénale. Une liste exhaustive est difficile, les principales interactions sont :

• Antivitamines K (warfarine, phenprocoumone) : augmentation marquée des taux plasmatiques et de l'INR, risque hémorragique
• Théophylline : forte augmentation du taux plasmatique, toxicité possible avec tachycardie, convulsions
• Phénytoïne, carbamazépine, lamotrigine : augmentation des concentrations d'antiépileptiques, effets neurotoxiques
• Lidocaïne, quinidine, propranolol, métoprolol : taux plasmatiques accrus, risques cardiovasculaires
• Antidépresseurs tricycliques, ISRS : élévation des taux plasmatiques, effets centraux additifs
• Benzodiazépines (diazépam, midazolam) : prolongation de l'effet, sédation renforcée
• Métronidazole, kétoconazole, itraconazole : concentrations et risque de toxicité accrus
• Opioïdes (morphine, méthadone) : sédation et dépression respiratoire majorées
• Metformine, procaïnamide, ranitidine : compétition pour la sécrétion tubulaire rénale, les taux plasmatiques des deux substances peuvent fluctuer
• Clopidogrel : formation réduite des métabolites actifs par inhibition du CYP2C19, diminution de l'effet (similaire à l'oméprazole)

Précautions particulières

Pourquoi supplantée ? La cimétidine a été reléguée par les antihistaminiques H2 modernes comme la ranitidine et la famotidine (moins d'interactions, pas d'effets endocriniens) et surtout par les inhibiteurs de la pompe à protons (suppression acide plus forte et plus durable, moins de tachyphylaxie). En Allemagne, la cimétidine n'est plus commercialisée depuis plusieurs années, mais les patients âgés la connaissent souvent encore pour l'avoir prise eux mêmes.

Contexte de la ranitidine : la ranitidine, successeur de la cimétidine, a été retirée du marché en 2020 en raison d'une contamination par la NDMA, une nitrosamine cancérogène. Cela a favorisé le report des prescriptions vers les IPP et la famotidine. La cimétidine est, de par sa structure moléculaire, moins susceptible de former de la NDMA, mais son recul commercial était déjà acquis indépendamment de cette question.

Grossesse : possible en cas d'indication impérieuse, les données reposent sur des décennies d'expérience clinique. Actuellement, en cas de problèmes acides pathologiques pendant la grossesse, on privilégie les antiacides et les antihistaminiques H2 comme la famotidine ou les IPP. Allaitement : passage dans le lait maternel ; certaines sources jugent l'usage compatible, d'autres recommandent la prudence.

Surveillance : en cas de traitement prolongé, contrôler la numération sanguine, les paramètres hépatiques et rénaux. Chez le sujet âgé, évaluer la fonction cognitive et analyser les interactions avec tous les médicaments associés. En cas de coprescription de warfarine, surveiller l'INR de près ; en cas de théophylline, doser les taux plasmatiques.

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• Mésalazine, dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Questions fréquentes

Sources

• EMA, Agence européenne des médicaments
• AWMF, recommandation S2k Reflux gastro œsophagien
• Gelbe Liste, profil de la cimétidine
• BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux