Cimetidin
第一代 H2 受体拮抗剂
Cimetidin（西咪替丁）是首个获批的 H2 受体拮抗剂，1970 年代彻底革新了消化性溃疡的治疗。此前开发出 β 受体阻滞剂的英国药理学家 Sir James Black 在 SmithKline 主持了 H2 阻滞剂的研发工作，并因发现 H2 阻滞剂于 1988 年获得诺贝尔医学奖。在德国，Cimetidin 以商品名 Tagamet 闻名，如今这一物质已被 Ranitidin、Famotidin，尤其是质子泵抑制剂广泛取代，在德国多年来已退出市场。
尽管目前处方量很少，Cimetidin 在若干情境下仍具重要性。一方面，该物质在国际上仍较常见，部分国家甚至可非处方购得。另一方面，Cimetidin 是 CYP 酶抑制的经典教学范例，因为它与较新的 H2 阻滞剂不同，可抑制 CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6 与 CYP3A4，从而引起大量相互作用。对于从国外带药入境的患者，医生与药师必须关注这些药物相互作用。
作用机制
Cimetidin 竞争性地阻断胃壁细胞的 H2 受体。组胺是胃酸分泌的主要刺激因子，结合 H2 受体后激活腺苷酸环化酶，使 cAMP 升高，质子泵（H+/K+ ATP 酶）被激活。通过阻断这一组胺介导的刺激，基础胃酸分泌与进食刺激的胃酸分泌可降低约 60% 至 70%。口服后 1 小时内起效，作用持续 6 至 8 小时。
与 Ranitidin、Famotidin、Nizatidin 等较新的 H2 阻滞剂相比，Cimetidin 还抑制多种 CYP 同工酶，并与雄激素受体结合。CYP 抑制解释了其众多相互作用，而抗雄激素成分则解释了典型的内分泌不良反应，如男性乳房发育与勃起功能障碍。现代 H2 阻滞剂与质子泵抑制剂没有这种相互作用与不良反应特征。
Cimetidin 主要以原型经肾脏排泄，半衰期约 2 小时。肾功能不全时半衰期显著延长，需调整剂量。口服生物利用度约 60% 至 70%，食物可轻度延迟吸收，但不影响总暴露量。
适应证
- 胃十二指肠溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡），促进愈合
- 溃疡愈合后的复发预防，低剂量维持治疗
- 轻度胃食管反流病（GERD）
- Zollinger Ellison 综合征（胃泌素瘤）伴明显高分泌，高剂量使用
- 重症监护病房的应激性溃疡预防，现多被 Pantoprazol 或其他 PPI 取代
- 高风险患者麻醉前的误吸性肺炎预防
在 GERD 与溃疡病的现代指南中，Esomeprazol、Pantoprazol 与 Omeprazol 等质子泵抑制剂为首选药物。Cimetidin 在德国几乎不再处方，但仍是药理学史的重要组成部分，也是理解药物相互作用临床基础的关键。
剂量与服用
溃疡治疗：每日 800 毫克睡前一次，或 400 毫克每日两次，持续 4 至 8 周。维持治疗：睡前 400 毫克。Zollinger Ellison 综合征：每 6 小时 300 至 600 毫克，个别情况可更高。应激性溃疡预防（静脉给药）：每 4 至 6 小时静脉注射 200 毫克，或持续输注每小时 50 毫克。
可随餐或空腹服用，片剂以一杯水吞服。对于夜间症状，睡前一次给药方便，因基础胃酸分泌在夜间最旺盛。
肾功能不全：肌酐清除率低于 30 ml/min 时需延长给药间隔或剂量减半，透析患者应在透析后追加剂量。肝功能不全：严重损害时需谨慎给药，因肝脏代谢能力下降。老年患者：采用较低剂量、加强监测；因中枢神经系统不良反应与相互作用较多，Cimetidin 被列入潜在不适当药物清单。
不良反应
常见：腹泻、头痛、疲乏、眩晕、皮疹、肌肉疼痛。
偶见至罕见：男性乳房发育（因抗雄激素作用）、勃起功能障碍、性欲减退、溢乳、月经紊乱、肝转氨酶升高、胰腺炎、心动过缓、房室传导障碍、老年患者出现意识模糊与幻觉、血象变化（白细胞减少、血小板减少、粒细胞缺乏症）。
罕见且重要：间质性肾炎、Stevens Johnson 综合征等严重皮肤反应、自身免疫性溶血性贫血、急性肝炎，大剂量治疗或严重肾功能不全时可出现神经系统症状如谵妄。
临床特点：Cimetidin 治疗下男性乳房发育的发生率据报道可达 4%，停药后可逆。其抗雄激素作用曾被超适应证用于雄激素性脱发与多毛症，但未获批相关适应证，如今因有更佳替代方案已废弃。
相互作用
Cimetidin 是临床相关相互作用特别多的药物之一，因其可抑制 CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4 及肾小管主动分泌。完整列表几乎不可能，最重要的相互作用有：
- 维生素 K 拮抗剂（Warfarin、Phenprocoumon）：血浆浓度与 INR 显著升高，出血风险增加
- Theophyllin：血浆浓度明显升高，可出现心动过速、惊厥等中毒反应
- Phenytoin、Carbamazepin、Lamotrigin：抗癫痫药血浆浓度升高，出现神经毒性
- Lidocain、Chinidin、Propranolol、Metoprolol：血浆浓度升高，心血管风险增加
- 三环类抗抑郁药、SSRI：血浆浓度升高，中枢效应叠加
- 苯二氮卓类（Diazepam、Midazolam）：作用延长，镇静加重
- Metronidazol、Ketoconazol、Itraconazol：血浆浓度及毒性风险升高
- 阿片类（Morphin、Methadon）：镇静与呼吸抑制加重
- Metformin、Procainamid、Ranitidin：竞争肾小管分泌，双方血浆浓度可能波动
- Clopidogrel：通过抑制 CYP2C19 减少活性代谢物生成，药效减弱（类似 Omeprazol）
特别提示
为何被取代？Cimetidin 被更现代的 H2 阻滞剂（Ranitidin 与 Famotidin，相互作用更少，无内分泌不良反应）以及尤其是质子泵抑制剂（抑酸更强更持久，且无快速耐药）所取代。在德国，Cimetidin 已多年退出市场，但老年患者常仍熟悉这一药物。
Ranitidin 的时间背景：Cimetidin 的后继药物 Ranitidin 因含致癌亚硝胺 NDMA 污染，于 2020 年全球撤市，进一步将处方转向 PPI 与 Famotidin。Cimetidin 从分子结构上不易生成 NDMA，但其市场退缩在此之前已完成。
妊娠：在必要指征下可使用，数据依据数十年临床经验。当前妊娠期病理性胃酸问题多首选抗酸药与 Famotidin 等 H2 阻滞剂或 PPI。哺乳：可进入母乳，部分资料评估为可兼容，另一些资料建议谨慎。
监测：长期治疗时定期检查血象、肝肾功能。老年患者应关注认知功能并对所有合用药物进行相互作用分析。与 Warfarin 合用时严密监测 INR，与 Theophyllin 合用时监测血药浓度。
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常见问题
为什么现在几乎不再处方 Cimetidin？
Pantoprazol 等质子泵抑制剂在疗效与耐受性上均优于 Cimetidin，加之 Cimetidin 通过抑制 CYP 引起众多相互作用，而 Famotidin 等现代 H2 阻滞剂没有这些问题。Cimetidin 在德国已多年退出市场，部分其他国家仍可获得。
Cimetidin 为何会引起男性乳房发育？
Cimetidin 作为弱拮抗剂与雄激素受体结合，阻断雄激素依赖的反馈调节。部分男性因此催乳素升高，出现乳腺组织增生。停药后多可逆转。现代 H2 阻滞剂与 PPI 没有此问题。
我从国外带回 Cimetidin，需要注意什么？
Cimetidin 可增强您同时服用的许多其他药物的作用与不良反应，特别是抗凝血药、抗癫痫药与 Theophyllin。服用前请咨询医生或药师，以进行相互作用评估。改用德国可获得的替代药物如 Famotidin 或 PPI 通常更合理。
目前最合适的抑酸药是什么？
对于急性症状以及多数慢性适应证，Esomeprazol、Pantoprazol 与 Omeprazol 等质子泵抑制剂为首选。它们抑酸作用比 H2 阻滞剂更强且更持久。对于轻度反流症状，抗酸药和低剂量 PPI 是可选方案。H2 阻滞剂在按需或二线治疗中仍有一席之地。
参考来源
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