Dynastat (parécoxib)
Inhibiteur parentéral de la COX 2 pour l'analgésie postopératoire
Dynastat est le nom commercial du principe actif parécoxib, une prodrogue administrable par voie parentérale de l'inhibiteur sélectif de la COX 2, le valdécoxib. Pfizer a commercialisé la substance en Europe en 2002 ; en Allemagne, elle est utilisée pour l'analgésie postopératoire à court terme chez l'adulte. Dynastat est l'unique coxib parentéral sur le marché européen et occupe ainsi une niche particulière dans la phase postopératoire immédiate.
L'administration est réservée à la voie intraveineuse ou intramusculaire et a lieu exclusivement en milieu hospitalier ou en ambulatoire surveillé. Après reconstitution, le parécoxib est rapidement converti par hydrolyse hépatique en valdécoxib, qui assure l'effet analgésique réel. L'indication typique est le soulagement de la douleur sur 1 à 3 jours en postopératoire, souvent dans le cadre d'une analgésie multimodale avec des opioïdes, du paracétamol et de l'analgésie locorégionale.
Mécanisme d'action
Le parécoxib est une prodrogue sans activité analgésique propre. Après administration intraveineuse ou intramusculaire, il est converti en valdécoxib en 20 minutes environ par les carboxylestérases hépatiques. Le valdécoxib est un inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase 2 (COX 2) avec une affinité nettement plus faible pour la COX 1. L'inhibition de la COX 2 réduit la formation de prostaglandines inflammatoires au niveau des lésions tissulaires, ce qui induit des effets analgésiques, antipyrétiques et anti inflammatoires.
La sélectivité pour la COX 2 préserve largement les effets COX 1 dépendants sur le thromboxane A2 et la protection de la muqueuse. Le risque d'ulcères et d'hémorragies gastro intestinales est ainsi réduit par rapport aux AINS non sélectifs, de même que l'altération de la fonction plaquettaire. Le risque cardiovasculaire est en revanche accru, car la prostacycline vasculoprotectrice COX 1 dépendante est réduite, alors que les effets plaquettaires médiés par la COX 2 restent inchangés.
La demi vie du valdécoxib est d'environ 8 heures, le délai d'action après administration intraveineuse est de 7 à 13 minutes. Le métabolisme se fait majoritairement par voie hépatique via les CYP3A4 et CYP2C9 ; l'élimination est essentiellement rénale, sous forme de métabolites.
Indications
- Traitement à court terme des douleurs postopératoires chez l'adulte, notamment après chirurgie orthopédique, abdominale, gynécologique et urologique
- Complément d'une analgésie multimodale avec paracétamol, opioïdes et analgésie locorégionale, pour l'épargne opioïde
- Patients à risque hémorragique gastro intestinal majoré en phase postopératoire, chez qui les AINS non sélectifs sont contre indiqués
- Situations avec prise orale insuffisante (jeûne, iléus postopératoire)
Dynastat n'est pas autorisé pour le traitement chronique de la douleur, la prise en charge des céphalées ou le traitement des maladies rhumatismales inflammatoires. L'utilisation est strictement limitée à la phase postopératoire immédiate et à des situations sélectionnées.
Posologie et administration
Dose standard : 40 mg en dose initiale par voie intraveineuse ou intramusculaire, puis 20 à 40 mg toutes les 6 à 12 heures, dose journalière maximale 80 mg. La durée de traitement doit être limitée à 3 jours, puis relais par des analgésiques oraux (AINS, paracétamol).
La reconstitution se fait avec du sérum physiologique stérile ou une solution de glucose. La solution prête à l'emploi est stable 24 heures. Administration intraveineuse en bolus sur 1 à 2 minutes, administration intramusculaire profonde dans le bras ou la fesse. L'association à d'autres AINS n'est pas pertinente, l'association avec opioïdes ou paracétamol est en revanche additivement efficace.
Insuffisance rénale : en cas d'atteinte légère à modérée, dose initiale faible de 20 mg ; contre indiqué en cas d'atteinte sévère. Insuffisance hépatique : en cas d'atteinte légère, pas d'adaptation ; en cas d'atteinte modérée 20 mg ; contre indiqué en cas d'atteinte sévère. Patients âgés de plus de 65 ans : avec un poids inférieur à 50 kg, dose initiale de 20 mg.
Effets indésirables
Très fréquents et fréquents : nausées, vomissements, constipation, flatulences, dyspepsie, pharyngite, alvéolite (alvéole sèche après extraction dentaire), œdème cutané postopératoire, hypotension, bradycardie, céphalées, fièvre, réaction au site d'injection.
Peu fréquents : élévation de la créatinine et de l'urée, hyperkaliémie, vertiges, insomnie, agitation, dépression respiratoire (notamment en association avec les opioïdes), hyperglycémie, prurit, hypersudation.
Rares et graves : événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral), réactions cutanées sévères telles que syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, anaphylaxie sévère, insuffisance rénale aiguë, hypertension sévère, hémorragie ou perforation gastro intestinale, bronchospasme, angio œdème, insuffisance hépatique.
Avertissement particulier sur le risque cardiaque : en raison du risque accru d'événements cardiovasculaires, Dynastat est contre indiqué en cas de maladie coronarienne, après pontage aortocoronarien, dans l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs et dans les maladies cérébrovasculaires. Le valdécoxib, forme active, a été retiré du marché mondial en 2005 ; les mêmes préoccupations de sécurité s'appliquent au parécoxib, mais l'utilisation parentérale à court terme reste autorisée sous conditions strictes.
Interactions
- Autres AINS, acide acétylsalicylique : risque hémorragique additif, association à éviter
- Anticoagulants (warfarine, AOD, héparines) : risque hémorragique accru malgré l'effet plaquettaire moindre
- Antihypertenseurs (IEC, ARA II, diurétiques, bêtabloquants) : atténuation de l'effet, particulièrement problématique en cas d'hypovolémie
- Lithium, méthotrexate : augmentation des concentrations plasmatiques par réduction de l'élimination rénale
- Inhibiteurs du CYP2C9 (fluconazole, amiodarone) : augmentation des concentrations plasmatiques du valdécoxib, envisager une adaptation posologique
- Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) : dégradation accélérée, atténuation de l'effet
- Opioïdes : analgésie synergique, épargne opioïde d'environ 30 à 40 pour cent dans les études
- Dextrométhorphane : augmentation des concentrations plasmatiques
Précautions particulières
Contre indications : maladie coronarienne connue, antécédent de pontage aortocoronarien, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, maladie cérébrovasculaire, insuffisance cardiaque sévère, hémorragie ou ulcère gastro intestinal actif, maladie inflammatoire chronique de l'intestin avec lésion active, insuffisance rénale et hépatique sévère, troisième trimestre de la grossesse, allaitement, enfants de moins de 18 ans, réaction cutanée grave connue aux sulfamides, asthme avec intolérance aux analgésiques.
Surveillance postopératoire : après administration de Dynastat, surveiller la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la diurèse et la respiration. En association avec des opioïdes, porter une attention particulière à la dépression respiratoire. Les mesures néphroprotectrices (apports hydriques, équilibre électrolytique) sont importantes, car les AINS altèrent l'autorégulation rénale.
Grossesse : aux premier et deuxième trimestres seulement en cas d'indication impérative, contre indiqué au troisième trimestre en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d'atteinte rénale fœtale. Allaitement : passage possible dans le lait maternel, l'allaitement sous traitement n'est pas recommandé.
Surveillance : fonction rénale, électrolytes (potassium), hémogramme et bilan de coagulation avant et pendant le traitement. ECG avant l'instauration chez les patients à risque cardiovasculaire.
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Questions fréquentes
Quelle est la différence entre Dynastat et les AINS classiques ?
Le parécoxib inhibe sélectivement la COX 2 et épargne la COX 1. Les risques hémorragiques gastro intestinaux et les effets plaquettaires sont ainsi moindres, ce qui est un avantage notable en périopératoire. Le risque cardiovasculaire est toutefois accru, ce qui contre indique Dynastat en cas de pathologie cardiovasculaire préexistante. Le traitement reste limité à quelques jours.
Pourquoi le valdécoxib a t il été retiré du marché, et pas Dynastat ?
Le valdécoxib oral a été retiré mondialement en 2005 en raison de réactions cutanées rares mais potentiellement mortelles comme le syndrome de Stevens Johnson et d'un risque cardiovasculaire accru. Dynastat, en utilisation parentérale à court terme, conserve son autorisation sous conditions strictes, car la fenêtre d'utilisation limitée à 3 jours maximum restreint le risque et le bénéfice périopératoire prédomine dans certaines situations.
Dynastat permet il d'épargner les opioïdes ?
Oui. Dans les études, Dynastat réduit les besoins postopératoires en opioïdes d'environ 30 à 40 pour cent. Les effets indésirables typiques des opioïdes comme les nausées, la constipation et la dépression respiratoire peuvent ainsi être diminués. L'analgésie multimodale avec paracétamol, Dynastat, analgésie locorégionale et opioïdes adaptés à la demande est aujourd'hui standard.
Qui ne doit pas recevoir Dynastat ?
Les patients atteints de maladie coronarienne, ayant eu un pontage, présentant une artériopathie oblitérante des membres inférieurs, une maladie cérébrovasculaire ou une insuffisance cardiaque sévère sont exclus du traitement. La substance est également contre indiquée en cas d'insuffisance rénale ou hépatique sévère, d'hémorragie ulcéreuse active et au troisième trimestre de la grossesse.
Sources
- EMA, Dynastat (parécoxib) EPAR
- AWMF, recommandation S3 sur l'analgésie périopératoire aiguë
- Gelbe Liste, profil du parécoxib
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
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