Gemcitabine : effet en tant qu'analogue pyrimidine
La gemcitabine (noms commerciaux Gemzar et génériques) est un cytostatique analogue pyrimidine utilisé en oncologie comme thérapie standard et de secours dans divers tumeurs solides. Elle a été autorisée en Europe en 1997 et s'est établie avant tout comme substance active importante dans le carcinome pancréatique. En Allemagne, la gemcitabine appartient à la thérapie du cancer du pancréas, des poumons, du sein, des ovaires, des voies biliaires et de la vessie. La substance n'est administrée que par voie intraveineuse dans des centres oncologiques spécialisés et est ancrée dans les lignes directrices nationales et internationales en tant que composant de nombreux schémas de combinaison.
La gemcitabine a l'importance d'une substance backbone majeure dans la thérapie des tumeurs difficiles à traiter. Contrairement à de nombreux autres cytostatiques, la gemcitabine est généralement bien tolérée, ce qui altère comparativement peu la qualité de vie des patients dans les situations palliatives. Les principaux effets indésirables sont la suppression de la moelle osseuse, les symptômes pseudo-grippaux et occasionnellement les complications pulmonaires. Les combinaisons modernes comme nab Paclitaxel plus gemcitabine ou FOLFIRINOX ont élargi le paysage thérapeutique du cancer pancréatique métastatique.
Mécanisme d'action
La gemcitabine est un analogue de cytidine avec deux atomes de fluor sur le sucre (2,2 difluorodeoxycytidine). Elle agit en tant qu'antimétabolite et interfère avec la synthèse de l'ADN. Dans la cellule, la gemcitabine est d'abord monophosphorylée par la deoxycytidine kinase, puis convertie en diphosphate et triphosphate de gemcitabine. Le triphosphate de gemcitabine est incorporé dans la chaîne d'ADN en croissance et conduit après l'incorporation d'un nucléotide supplémentaire à la soi-disant terminaison de chaîne masquée, car la molécule de gemcitabine incorporée ne peut pas être facilement éliminée par les enzymes de réparation de l'ADN.
Le diphosphate de gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, une enzyme nécessaire à la fourniture des éléments constitutifs de l'ADN. Cette inhibition réduit la concentration intracellulaire des déoxynucléotides, ce qui contribue à l'amplification de l'effet de la gemcitabine elle-même (autopotentialisation). Cette autopotentialisation est une particularité pharmacologique et explique la grande efficacité de la substance malgré son élimination rapide du plasma.
Sur le plan pharmacocinétique, la gemcitabine est rapidement dégradée après administration intraveineuse par la cytidine désaminase en métabolite inactif 2,2 difluorodeoxyuridine. La demi-vie plasmatique est seulement de 8 à 17 minutes, mais la forme triphosphate active reste beaucoup plus longtemps dans la cellule. L'excrétion est principalement rénale. L'accumulation intracellulaire est dose-dépendante, les niveaux intracellulaires se construisant de manière optimale à des taux de perfusion inférieurs à 10 mg par m² par minute.
Domaines d'application
- Carcinome pancréatique : thérapie standard en monothérapie ou en association avec nab Paclitaxel, Erlotinib ou Capécitabine en première intention
- Carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) : en association avec Cisplatine ou Carboplatine en thérapie adjuvante et palliative
- Carcinome mammaire : en association avec Paclitaxel dans le carcinome mammaire métastatique
- Carcinome ovarien : en cas de maladie récidivante en monothérapie ou en association avec Carboplatine
- Carcinome urothélial (carcinome de la vessie) : en association avec Cisplatine (schéma GC) en tant que standard dans la thérapie de la maladie métastatique
- Carcinome des voies biliaires : en association avec Cisplatine comme thérapie de première intention
- Sarcome des tissus mous et dans certaines indications dans les protocoles de combinaison
Posologie et mode d'emploi
Monothérapie du carcinome pancréatique : 1000 mg par m² en perfusion de 30 minutes aux jours 1, 8 et 15 tous les 4 semaines, ou une fois par semaine pendant 7 semaines, puis une semaine de pause.
Nab Paclitaxel + Gemcitabine (schéma MPACT) : nab Paclitaxel 125 mg par m² suivi de gemcitabine 1000 mg par m² aux jours 1, 8, 15 tous les 4 semaines.
NSCLC avec Cisplatine : gemcitabine 1000 à 1250 mg par m² aux jours 1 et 8, Cisplatine 75 à 100 mg par m² au jour 1, tous les 3 semaines.
Carcinome urothélial avec Cisplatine (GC) : gemcitabine 1000 mg par m² aux jours 1, 8, 15, Cisplatine 70 mg par m² au jour 2, tous les 4 semaines.
Administration : exclusivement par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes via un accès sûr. Les perfusions plus longues augmentent l'accumulation intracellulaire et peuvent entraîner une toxicité plus élevée, d'où le standard de 30 minutes.
Insuffisance rénale : en cas d'atteinte modérée, prudence et évaluation individuelle. Insuffisance hépatique : en cas d'augmentation de la bilirubine, réduction de dose.
Important : avant chaque cycle, évaluation clinique, numération formule sanguine, tests hépatiques, tests rénaux, fonction pulmonaire en cas de profil de risque. En cas d'antécédents hématologiques, réduction de dose ou pause selon le protocole standard.
Effets indésirables
Très fréquent : suppression de la moelle osseuse avec neutropénie, thrombocytopénie et anémie (maximum après 7 à 14 jours, récupération après 21 jours), nausées, vomissements (généralement légers à modérés), symptômes pseudo-grippaux (fièvre, myalgies, frissons), augmentation des enzymes hépatiques, éruption cutanée, prurit, alopécie (généralement légère et réversible), fatigue.
Fréquent : diarrhée, stomatite, œdèmes périphériques, toux, dyspnée, augmentation de la créatinine et de l'acide urique, réactions locales au site d'injection.
Occasionnel : syndrome hémolytique urémique (SHU), purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), toxicité pulmonaire avec pneumonite, maladie pulmonaire interstitielle ou SDRA, syndrome de fuite capillaire, arythmies cardiaques, cardiomyopathie.
Rare à très rare : réactions cutanées graves comme syndrome de Stevens Johnson, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), sensibilisation aux rayonnements avec amplification de la toxicité antérieure aux rayonnements (Radiation Recall).
Remarque : la gemcitabine est considérée comme bien tolérée par rapport à de nombreux autres cytostatiques. En cas de symptômes pulmonaires tels que dyspnée ou nouvelle toux, diagnostic immédiat en raison de la pneumonite possible.
Interactions
- Radiothérapie : la gemcitabine est un radiosensibilisateur puissant. La combinaison avec la radiothérapie doit être planifiée très soigneusement car une toxicité locale grave peut survenir.
- Autres substances myélosuppressives : dépression médullaire additive, éventuellement facteurs de croissance (G-CSF) comme traitement d'accompagnement.
- Cisplatine et autres substances néphrotoxiques : toxicité rénale additive, bonne hydratation et surveillance.
- Vaccins vivants : contre-indiqués pendant le traitement et pendant plusieurs mois après.
- Anticoagulants : en cas de thrombocytopénie, risque de saignement augmenté, adaptation nécessaire.
- 5-Fluorouracile et Capécitabine : interaction pharmacologique, toxicité gastro-intestinale et hématologique additive possible.
Remarques particulières
Grossesse : contre-indiquée en raison de l'effet embryotoxique. Contraception efficace pendant et au moins 6 mois après la fin du traitement pour les hommes et les femmes. Allaitement : contre-indiqué.
Enfants : uniquement dans les contextes d'oncologie pédiatrique spécialisés et pour certaines indications.
Contre-indications : hypersensibilité connue, suppression sévère de la moelle osseuse, insuffisance hépatique sévère, rayonnement thoracique simultané, insuffisance rénale sévère, vaccin vivant.
Avant la thérapie : numération formule sanguine, tests hépatiques et rénaux, fonction pulmonaire (en particulier en cas de maladie pulmonaire antérieure), statut de grossesse, antécédents d'allergies et de maladies concomitantes.
Pendant la thérapie : numération formule sanguine hebdomadaire en phase initiale, puis en fonction du cycle avant chaque administration, tests hépatiques et rénaux, évaluation clinique, fonction pulmonaire régulière en cas de profil de risque. En cas de symptômes pulmonaires, diagnostic immédiat (radiographie thoracique, éventuellement CT).
Protection du personnel d'accompagnement : les cytostatiques sont potentiellement nuisibles au personnel soignant et aux membres de la famille, d'où la nécessité de mesures de protection appropriées.
Mode de vie : prévention des infections, alimentation équilibrée, hydratation suffisante, activité physique selon la tolérance, éviter l'alcool et le tabac.
Capacité à conduire : en cas de fatigue, vertiges ou autres symptômes d'accompagnement, souvent altérée, évaluation individuelle.
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Questions fréquemment posées
Pourquoi la perfusion de gemcitabine dure-t-elle exactement 30 minutes ?
La pharmacocinétique de l'activation intracellulaire est optimale à des taux de perfusion inférieurs à 10 mg par m² par minute. Les perfusions plus longues augmentent la concentration intracellulaire des métabolites actifs, ce qui peut entraîner une toxicité accrue sans efficacité antitumorale correspondante plus élevée. C'est pourquoi la perfusion de 30 minutes à la dose standard de 1000 mg par m² est établie. Dans les protocoles d'étude spéciaux, les perfusions à débit fixe de 10 mg par m² par minute sont examinées.
Que faire en cas de symptômes pseudo-grippaux après la perfusion ?
Les symptômes pseudo-grippaux avec fièvre, frissons, douleurs musculaires et fatigue sont très fréquents et surviennent généralement quelques heures après la perfusion de gemcitabine. Ils disparaissent généralement dans les 24 à 48 heures. Traitement symptomatique avec paracétamol, hydratation suffisante et repos. En cas de symptômes très prononcés ou de fièvre supérieure à 38,5 degrés Celsius avec suspicion d'infection (dans le contexte de la suppression de la moelle osseuse), consultation médicale immédiate.
Vais-je perdre mes cheveux sous gemcitabine ?
Par rapport à de nombreux autres cytostatiques, l'alopécie sous gemcitabine est généralement légère. Une calvitie complète survient rarement, il y a généralement seulement un amincissement des cheveux ou une perte légère. Les cheveux repoussent généralement complètement dans les quelques mois suivant la fin du traitement. Dans les chimiothérapies de combinaison avec Paclitaxel ou d'autres substances alopéciques, la perte de cheveux est beaucoup plus prononcée.
Qu'est-ce que la pneumonite et comment est-elle détectée ?
La pneumonite est une réaction inflammatoire du tissu pulmonaire qui peut survenir en tant qu'effet indésirable rare mais grave de la gemcitabine. Les symptômes sont une toux nouvelle ou aggravée, une dyspnée croissante, une douleur thoracique ou de la fièvre. En cas de ces symptômes, les patients doivent immédiatement consulter un médecin, car une pneumonite peut éviter rapidement. Le diagnostic se fait par radiographie thoracique ou CT, le traitement comprend l'arrêt du traitement et généralement des glucocorticoïdes.
Sources
- Gelbe Liste, profil de substance active gemcitabine
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux
- Société allemande d'hématologie et d'oncologie médicale (DGHO)
- Lignes directrices AWMF S3 sur le cancer du pancréas, des poumons, du sein, des ovaires et urothélial
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