Glofitamab : Anticorps bispécifique CD20 CD3 dans le DLBCL récidivant
Glofitamab (nom commercial Columvi, Roche) est un anticorps bispécifique activant les cellules T (format de type BiTE avec structure IgG). L'Agence européenne des médicaments (EMA) a accordé une autorisation de mise sur le marché conditionnelle en juillet 2023 pour les patients adultes atteints d'un lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) récidivant ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement précédentes. Glofitamab est le troisième anticorps bispécifique CD20 CD3 en Europe après Mosunetuzumab et Epcoritamab, et figure parmi les innovations les plus prometteuses de la thérapie hématooncologique de ces dernières années.
La particularité réside dans une architecture 2:1 inhabituelle pour les bispécifiques : deux domaines de liaison CD20 sur le lymphome B et un domaine de liaison CD3 sur les cellules T. Cette construction renforce la stabilité de liaison à la tumeur et déclenche une lyse des cellules tumorales très efficace médiée par les cellules T. Dans l'étude d'autorisation NP30179, les patients DLBCL fortement prétraités ont atteint un taux de réponse objective d'environ 50 pour cent et des rémissions complètes d'environ 39 pour cent.
Mécanisme d'action
Glofitamab se lie d'un côté via deux domaines Fab à l'antigène de surface CD20, que portent presque toutes les cellules B matures (y compris les cellules malignes comme dans le DLBCL). De l'autre côté, un seul domaine Fab se lie à CD3 epsilon, un composant du complexe du récepteur des cellules T sur les lymphocytes T cytotoxiques. Par ce pont physique, la cellule T et la cellule tumorale sont rapprochées spatialement.
La cellule T est activée indépendamment de l'antigène et libère les granzymes et la perforine, ce qui entraîne l'apoptose de la cellule tumorale. Contrairement aux cellules T récepteur d'antigène chimérique (CAR T), aucune aphérèse préalable ni manipulation ex vivo des cellules T n'est nécessaire avec Glofitamab, le médicament est disponible immédiatement en tant que thérapie prête à l'emploi. Cette simplification pratique est cliniquement significative, car de nombreux patients atteints de DLBCL doivent attendre considérablement entre la récidive et la disponibilité de CAR T.
Sur le plan pharmacocinétique, Glofitamab est dégradé en tant qu'anticorps principalement par protéolyse non spécifique, la demi-vie moyenne se situant entre environ six et onze jours. Cela permet l'administration d'entretien tous les trois semaines après la phase de titrage initial.
Indications
- DLBCL récidivant ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique incluant un traitement dirigé contre CD20
- Lymphomes B de haut grade (HGBL) : également inclus dans l'étude d'autorisation
- Lymphome folliculaire transformé (tFL) : en tant que sous-groupe des lymphomes hautement agressifs
- Adultes non éligibles pour une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou une thérapie par cellules T CAR, ou chez lesquels ces approches ont échoué
Des essais cliniques sont actuellement en cours pour le traitement en première ligne du DLBCL et pour d'autres lymphomes B (lymphome folliculaire, lymphome du manteau).
Posologie et administration
Traitement préalable : sept jours avant la première administration de Glofitamab, les patients reçoivent une dose unique de 1.000 mg d'Obinutuzumab en perfusion intraveineuse. Ce déplétion des cellules B réduit le volume tumoral et diminue donc le risque de syndrome de libération de cytokines (CRS).
Dosage de titrage : Le jour 1 du cycle 1 : 2,5 mg, jour 8 : 10 mg, jour 15 : dose complète de 30 mg. Ensuite, 30 mg par voie intraveineuse tous les trois semaines pour un total de douze cycles ou jusqu'à la progression de la maladie. La durée fixe du traitement est une caractéristique importante par rapport aux thérapies continues.
Prémédication : avant chaque administration, au moins pendant la phase de titrage, 100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse, paracétamol et un antihistaminique pour réduire le CRS, la fièvre et les réactions allergiques. Les deux premières administrations se font sous surveillance hospitalière.
Effets indésirables
Très fréquents : Syndrome de libération de cytokines (CRS) chez environ 64 pour cent, le plus souvent de grade 1 ou 2 (fièvre, hypotension, hypoxie, frissons), des cas rares de grade 3 ou 4 ; neutropénie, anémie, thrombocytopénie, infections, fatigue, nausées.
Fréquents : Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immuneffectrices (ICANS) avec confusion, aphasie, convulsions, syndrome de lyse tumorale particulièrement en cas de grand volume tumoral, réactivation de l'hépatite B, infections graves y compris opportunistes, hypogammaglobulinémie après déplétion prolongée des cellules B.
Important : Un dépistage de l'hépatite B est obligatoire avant le début du traitement, et une prophylaxie antivirale avec Entecavir ou Ténofovir peut être nécessaire. En cas de CRS, le Tocilizumab peut être utilisé, l'équipe clinique doit être formée à la reconnaissance et au traitement.
Interactions
- Vaccins vivants : contre-indiqués pendant et au moins six mois après la fin du traitement
- Autres agents immunosuppresseurs : risque d'infection additif, indication à examiner attentivement
- Glucocorticoïdes systémiques : font partie de la prémédication ; un traitement chronique à fortes doses peut diminuer l'activation des cellules T et réduire potentiellement l'efficacité
- Traitement antérieur par cellules T CAR ou autres anticorps bispécifiques : phénomène possible de perte d'antigène, discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire oncologique
Recommandations particulières
Grossesse et allaitement : Glofitamab est contre-indiqué pendant la grossesse, car les anticorps traversent la barrière placentaire et peuvent induire une déplétion des cellules B chez le fœtus. Une contraception sûre est requise pendant et au moins deux mois après la dernière administration.
Gestion du CRS : Les patients doivent rester sous surveillance hospitalière pendant 24 heures après les deux premières administrations de titrage. En cas de fièvre, hypotension ou hypoxie, les directives cliniques s'appliquent (classification CRS selon ASTCT, Tocilizumab et stéroïdes selon la gravité).
Prophylaxie des infections : La prophylaxie de Pneumocystis jirovecii (Triméthoprime/Sulfaméthoxazole ou Pentamidine) est standard, de même que la prophylaxie antivirale (Aciclovir contre HSV/VZV). Mettre à jour le statut vaccinal avant le traitement.
Cadre de traitement : Glofitamab ne doit être administré que dans des centres expérimentés dans l'application d'immunothérapies contre les affections hématologiques et ayant accès aux soins intensifs.
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Questions fréquemment posées
Quel est l'avantage d'un anticorps bispécifique par rapport aux cellules CAR T ?
Glofitamab est disponible immédiatement en tant que médicament prêt à l'emploi, éliminant la nécessité d'une aphérèse longue et de la fabrication de produits cellulaires individualisés. C'est particulièrement pertinent pour les patients atteint d'un lymphome en progression rapide. Les cellules CAR T peuvent en revanche produire des rémissions très longues, la comparaison de ces deux thérapies dépend de l'état individuel.
Quel est le danger du syndrome de libération de cytokines ?
Le CRS est l'effet indésirable grave le plus fréquent. La plupart des cas évoluent légèrement avec fièvre, frissons et légère baisse de la pression artérielle, et peuvent être contrôlés avec du paracétamol, de l'oxygène et des liquides. Les formes graves avec hypotension et hypoxie nécessitent le Tocilizumab et des soins intensifs. Le dosage de titrage et le traitement préalable par Obinutuzumab réduisent considérablement le risque.
Le traitement est-il limité dans le temps ?
Oui. Glofitamab est administré sur douze cycles, soit environ neuf mois. Cette durée de traitement fixe est une différence importante par rapport aux thérapies administrées en continu comme les inhibiteurs BTK ou le Lénalidomide et peut améliorer la qualité de vie une fois le traitement terminé.
Quels sont les taux de succès observés dans les études ?
Dans l'étude d'autorisation NP30179, environ la moitié des patients DLBCL fortement prétraités ont atteint une réduction tumorale, environ 39 pour cent ont atteint une rémission complète. La durée médiane de réponse n'avait pas encore été atteinte au moment de l'analyse. Ces données sont considérées comme très bonnes pour un traitement utilisé en troisième ligne ou ultérieure.
Sources
- EMA, Columvi (Glofitamab) EPAR
- DGHO Onkopedia, Lymphome B diffus à grandes cellules
- American Society of Hematology Publications NP30179 (Dickinson et al.)
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux
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