Fluorouracil: Wirkung in Onkologie und Dermatologie

Fluorouracil, kurz 5 FU (Handelsnamen Fluorouracil Hexal, Efudix topisch sowie zahlreiche Generika), ist ein Pyrimidinanalogon und gehört zu den ältesten und wichtigsten Zytostatika der Onkologie. Seit den 1960er Jahren ist die Substanz im Einsatz, vor allem bei kolorektalem Karzinom, Magenkarzinom, Pankreaskarzinom, Mammakarzinom und Plattenepithelkarzinomen im Kopf Hals Bereich. In der Dermatologie wird Fluorouracil topisch zur Behandlung aktinischer Keratosen, oberflächlicher Basalzellkarzinome und Morbus Bowen genutzt. Die intravenöse Anwendung ist ein zentraler Bestandteil moderner Chemotherapieschemata wie FOLFOX und FOLFIRI.

Fluorouracil ist ein klassisches Antimetabolit Zytostatikum mit komplexem Wirkprofil. Die intravenöse Anwendung erfolgt in spezialisierten onkologischen Zentren, die topische Anwendung kann nach Aufklärung im häuslichen Umfeld erfolgen, erfordert aber Disziplin wegen der intensiven Hautreaktion. Eine sorgfältige Abklärung möglicher Stoffwechselbesonderheiten wie Dihydropyrimidindehydrogenase Mangel (DPD Mangel) ist vor systemischer Therapie notwendig, weil ein DPD Mangel das Risiko schwerer Toxizität deutlich erhöht.

Wirkmechanismus

Fluorouracil ist ein Pyrimidinanalogon, das in der Zelle in mehrere aktive Metaboliten umgewandelt wird. Der wichtigste Mechanismus ist die Hemmung der Thymidylatsynthase durch den Metaboliten 5 FdUMP, was die Synthese von Thymidin und damit die DNA Replikation stoppt. Zusätzlich werden Fluorouracil Metaboliten in RNA und DNA eingebaut, was zu fehlerhaften Nukleinsäuren und zellulärer Dysfunktion führt. Das Zusammenspiel dieser Effekte hat den größten Einfluss auf rasch proliferierende Zellen wie Tumorzellen, Knochenmarkzellen und gastrointestinale Schleimhaut.

Die Pharmakokinetik ist komplex. Etwa 80 Prozent des intravenös verabreichten Fluorouracils werden durch das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) zu inaktiven Metaboliten abgebaut. Bei Patienten mit DPD Mangel (vollständig oder partiell) kann sich die Substanz toxisch akkumulieren, weshalb in den letzten Jahren ein DPD Test vor Therapie etabliert wurde. Bei Hochrisikoprofilen ist alternativ eine Reduktion der Dosis oder ein Wechsel auf eine andere Therapie angezeigt.

Topisch aufgetragen wird Fluorouracil von der Haut aufgenommen und entfaltet seine Wirkung gezielt in präneoplastischen oder oberflächlich tumorösen Zellen. Die Resorption ist begrenzt, eine systemische Wirkung tritt bei sachgerechter Anwendung selten auf. Die typische Hautreaktion mit Rötung, Erosion und Krustenbildung ist ein erwünschtes Therapiezeichen.

Anwendungsgebiete

• Kolorektales Karzinom, in adjuvanter und palliativer Situation, vor allem als Bestandteil der Schemata FOLFOX (mit Oxaliplatin) und FOLFIRI (mit Irinotecan)
• Magen und Speiseröhrenkarzinom, häufig in Kombination mit Platinverbindungen
• Pankreaskarzinom, in Kombinationen wie FOLFIRINOX
• Mammakarzinom in spezifischen Schemata, vor allem bei nicht endokrin sensitiven Tumoren
• Plattenepithelkarzinome im Kopf Hals Bereich, oft in Kombination mit Platin und Cetuximab
• Aktinische Keratose topisch, häufig 4 Wochen Therapie mit 5 prozentiger Creme
• Oberflächliche Basalzellkarzinome bei Kontraindikation gegen operative Therapie
• Morbus Bowen in geeigneten Lokalisationen

Fluorouracil ist nicht erste Wahl bei nodulären Basalzellkarzinomen oder tiefer infiltrierenden Hauttumoren, hier ist die operative Therapie etabliert. Auch bei vielen Brustkrebsformen sind heute moderne Substanzen wie Taxane und HER2 gerichtete Therapien dominant.

Dosierung und Anwendung

Intravenöse Therapie: 400 bis 600 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche als Bolus, anschließend kontinuierliche Infusion 2400 mg pro Quadratmeter über 46 Stunden in Schemata wie mFOLFOX6. Genaue Dosis und Schema richten sich nach Indikation, Verträglichkeit und Komedikation.

DPD Test: vor Therapiebeginn dringend empfohlen, weil ein DPD Mangel zu lebensbedrohlicher Toxizität führen kann. Genotypisierung oder Bestimmung des Phenotyps (Uracil im Plasma) sind verfügbar.

Topische Anwendung 5 prozentige Creme: ein bis zwei mal täglich auf die betroffenen Stellen über 2 bis 6 Wochen, abhängig von Indikation. Anwendung gemäß Hautreaktion: zunächst Rötung, dann Erosion und Krustenbildung, anschließend Heilung. Therapie bei sehr starker Reaktion gegebenenfalls pausieren.

Niereninsuffizienz: in der Regel keine Dosisanpassung, weil hepatische Metabolisierung dominant. Bei schwerer Niereninsuffizienz individuelle Beurteilung. Leberinsuffizienz: bei eingeschränkter Funktion vorsichtige Anwendung, gegebenenfalls Dosisreduktion.

Therapiedauer: in der Onkologie über mehrere Monate, in Schemata mit Pausen. Topisch in der Regel zwei bis sechs Wochen, gefolgt von einer Erholungsphase.

Nebenwirkungen

Sehr häufig (intravenös): Mukositis, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Knochenmarksuppression mit Leukopenie, Thrombopenie und Anämie, Hand Fuß Syndrom (palmoplantares Erythrodysästhesie Syndrom).

Häufig: Müdigkeit, Hyperpigmentierung, Alopezie, Konjunktivitis, Tränenwegsstenose, kardiale Toxizität mit Vasospasmen oder Angina pectoris, vor allem bei kontinuierlicher Infusion.

Bei DPD Mangel: verstärkte und prolongierte Toxizität mit schweren Mukositiden, Diarrhoen, Knochenmarksuppression, Sepsis, kardialen Komplikationen. Bei vollständigem DPD Mangel ist Fluorouracil kontraindiziert.

Topische Anwendung: Rötung, Brennen, Schmerzen, Erosion, Krustenbildung an der Anwendungsstelle, Pruritus. Diese Reaktionen sind erwünscht und Teil der Therapie. Bei sehr starker Reaktion Therapiepause.

Schwere und seltene Nebenwirkungen: Encephalopathie, Krampfanfälle, Stevens Johnson Syndrom, akute Pankreatitis, kardiale Ischämie bis zum Herzinfarkt.

Wechselwirkungen

• Folinsäure (Leucovorin): Verstärkung der Antitumorwirkung, gewollt in vielen Schemata.
• Brivudin und Sorivudin: irreversible Hemmung der DPD, lebensbedrohliche Fluorouracil Toxizität, kontraindiziert.
• Methotrexat: in spezifischen Schemata kombiniert, klinisch synergistische Wirkung möglich.
• Vitamin K Antagonisten: erhöhte INR und Blutungsrisiko, regelmäßige Kontrollen.
• Phenytoin: erhöhte Phenytoinspiegel mit neurotoxischen Symptomen.
• Andere Zytostatika: in Kombinationsschemata sorgfältig abgestimmt, gegenseitige Toxizitätsverstärkung möglich.
• Lebendimpfstoffe: kontraindiziert während Therapie wegen Immunsuppression.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: Fluorouracil ist teratogen und in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während Therapie und mehrere Monate danach zuverlässig verhüten. Männer mit Kinderwunsch sollten Spermienkryokonservierung vor Therapiebeginn erwägen, weil Spermatogenese vorübergehend oder dauerhaft beeinträchtigt sein kann. Stillzeit: Stillen während Therapie nicht erlaubt.

Kinder und Jugendliche: Anwendung bei pädiatrischen Tumoren in spezialisierten Zentren.

Ältere Patienten: erhöhte Toxizität und Nebenwirkungsanfälligkeit. Niedrige Dosen, individuelle Begleitung.

Vor Therapiebeginn: komplettes Blutbild, Leberwerte, Nierenwerte, Bilirubin, EKG, DPD Test (Genotyp oder Uracilspiegel), Schwangerschaftstest. Aufklärung über Toxizität, Notfallzeichen, Sonnenschutz, Mundhygiene, Hand Fuß Pflege.

Topische Anwendung: Patienten benötigen ausführliche Aufklärung über die zu erwartende Hautreaktion. Sonnenschutz konsequent, weil Photosensibilität besteht. Anwendung mit Handschuhen, weil Hände nicht behandelt werden sollen, falls dort keine Indikation besteht. Bei Augenkontakt sofort spülen.

Hand Fuß Syndrom: bei Auftreten Schmerzen, Schwellung, Rötung an Handflächen und Fußsohlen. Pflege mit harnstoffhaltigen Cremes, Vermeidung von Reibung und Druck, kühle Bäder. Bei schwerer Form Therapieanpassung.

Mukositisprophylaxe: gute Mundhygiene, gegebenenfalls Eis Kauen während kurzer Bolusgabe, Spülungen mit milden Lösungen, Beobachtung auf Pilzinfektionen.

Verkehrstüchtigkeit: bei Müdigkeit, Schwindel oder neurotoxischen Symptomen eingeschränkt, individuell zu beurteilen.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Gelbe Liste, Fluorouracil Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF, Onkologische Leitlinien
• ESMO, European Society for Medical Oncology