吉西他滨：作为嘧啶类似物的作用机制
吉西他滨（商品名 Gemzar 和仿制药）是一种嘧啶类似物细胞毒性药物，在肿瘤学中用作各种实体瘤的标准和替代疗法。它于1997年在欧洲获得批准，特别是在胰腺癌治疗中确立了重要地位。在德国，吉西他滨用于胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胆管癌和膀胱癌的治疗。该物质仅在专科肿瘤中心静脉注射给药，是国家和国际治疗指南中众多联合用药方案的重要组成部分。
吉西他滨在难治性肿瘤治疗中具有重要的骨干药物地位。与许多其他细胞毒性药物相比，吉西他滨通常耐受性良好，对姑息治疗患者的生活质量影响相对较小。最主要的不良反应是骨髓抑制、流感样症状和偶发的肺部并发症。现代联合疗法如白蛋白结合紫杉醇加吉西他滨或 FOLFIRINOX 扩展了转移性胰腺癌的治疗选择。
作用机制
吉西他滨是一种胞苷类似物，在糖部分上有两个氟原子（2,2-二氟脱氧胞苷）。它作为抗代谢物发挥作用，干扰 DNA 合成。在细胞中，吉西他滨首先被脱氧胞苷激酶单磷酸化，然后转化为吉西他滨二磷酸和三磷酸。吉西他滨三磷酸掺入生长中的 DNA 链，在掺入另一个核苷后导致所谓的"掩蔽链终止"，因为掺入的吉西他滨分子难以被 DNA 修复酶去除。
吉西他滨二磷酸还抑制核糖核苷酸还原酶，这是一种提供 DNA 构件所必需的酶。这种抑制作用降低了细胞内脱氧核苷酸的浓度，有助于增强吉西他滨本身的效果（自我增强）。这种自我增强是一个药理学特点，解释了尽管该物质从血浆中消除迅速但其高效能。
从药代动力学角度，吉西他滨静脉注射后被胞苷脱氨酶迅速降解为无活性代谢物 2,2-二氟脱氧尿苷。血浆半衰期仅为8至17分钟，但活性三磷酸形式在细胞内保留时间要长得多。排泄主要通过肾脏进行。细胞内蓄积是剂量依赖的，当输注速率低于每分钟每平方米10毫克时，细胞内浓度最优。
应用领域
- 胰腺癌：作为单药或与白蛋白结合紫杉醇、厄洛替尼或卡培他滨联合的一线标准疗法
- 非小细胞肺癌（NSCLC）：与顺铂或卡铂联合用于辅助和姑息治疗
- 乳腺癌：与紫杉醇联合用于转移性乳腺癌
- 卵巢癌：复发病例的单药治疗或与卡铂联合
- 尿路上皮癌（膀胱癌）：与顺铂联合（GC方案）为转移性疾病标准疗法
- 胆管癌：与顺铂联合作为一线疗法
- 软组织肉瘤和特定适应症联合方案
给药和用法
胰腺癌单药治疗： 1000 毫克/平方米作为30分钟输注，第1、8和15天，每4周一次，或每周一次持续7周，然后暂停一周。
白蛋白结合紫杉醇加吉西他滨（MPACT方案）： 白蛋白结合紫杉醇125毫克/平方米，随后吉西他滨1000毫克/平方米，第1、8、15天，每4周一次。
NSCLC与顺铂： 吉西他滨1000至1250毫克/平方米，第1和8天，顺铂75至100毫克/平方米，第1天，每3周一次。
尿路上皮癌与顺铂（GC）： 吉西他滨1000毫克/平方米，第1、8、15天，顺铂70毫克/平方米，第2天，每4周一次。
给药： 仅通过安全通路静脉注射为30分钟输注。较长输注会增加细胞内蓄积，可能导致更高毒性，因此标准为30分钟。
肾功能不全： 中等程度损害时谨慎对待并进行个体评估。肝功能不全： 胆红素升高时减量。
重要： 每个治疗周期前进行临床评估、血象、肝脏和肾脏功能检查、有危险因素患者的肺功能检查。血液学异常前期需按标准方案减量或暂停。
不良反应
非常常见： 骨髓抑制伴中性粒细胞减少、血小板减少和贫血（7至14天后最严重，21天后恢复），恶心、呕吐（通常轻至中度），流感样症状（发热、肌痛、寒颤），肝功能异常升高，皮疹、瘙痒、脱发（通常轻微且可逆），疲劳。
常见： 腹泻、口腔炎、外周水肿、咳嗽、呼吸困难、肌酐和尿酸升高、注射部位局部反应。
偶发： 溶血性尿毒综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、肺毒性伴肺炎、间质性肺病或急性呼吸窘迫综合征、毛细血管漏综合征、心律不齐、心肌病。
罕见至非常罕见： 严重皮肤反应如 Stevens Johnson 综合征、后部可逆性脑病综合征（PRES）、放射敏感化伴放疗毒性加重（放疗回忆）。
注意： 与许多其他细胞毒性药物相比，吉西他滨耐受性良好。肺部症状如呼吸困难或新发咳嗽应立即进行诊断以排除肺炎。
相互作用
- 放射治疗：吉西他滨是有力的放射增敏剂。与放射治疗的联合需精心计划，因可能发生严重局部毒性。
- 其他骨髓抑制物质：骨髓抑制叠加，可能需要生长因子（G-CSF）作为辅助疗法。
- 顺铂和其他肾毒性物质：肾毒性叠加，需充分补水和监测。
- 活疫苗：在治疗期间及之后数月内禁用。
- 抗凝血剂：血小板减少时出血风险增加，需调整。
- 5-氟尿苷和卡培他滨：药理学相互作用，可能导致胃肠道和血液学毒性叠加。
特殊注意事项
妊娠： 因胚胎毒性作用禁用。治疗期间及结束后至少6个月内男性和女性应采取有效避孕措施。哺乳期： 禁用。
儿童： 仅在专业儿科肿瘤学中心的特定适应症下使用。
禁忌： 已知过敏、严重骨髓抑制、严重肝功能不全、同时胸部放疗、严重肾功能不全、活疫苗接种。
治疗前： 血象、肝肾功能、肺功能（特别是肺部既往病史患者）、妊娠状态、过敏和既往病史。
治疗期间： 初期每周血象检查，然后根据治疗周期在每次给药前检查，肝肾功能、临床评估、危险因素患者定期肺功能检查。肺部症状应立即进行诊断（胸部X线，必要时CT）。
陪同人员保护： 细胞毒性药物对医护人员和家属可能有害，因此需采取相应防护措施。
生活方式： 感染防护、均衡饮食、充足水分、根据耐受性的体育活动、戒烟限酒。
驾驶能力： 疲劳、眩晕或其他伴随症状时通常受限，需个体评估。
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常见问题
为什么吉西他滨输注必须恰好30分钟？
细胞内激活的药代动力学在输注速率低于每分钟每平方米10毫克时最优。较长输注会增加活性代谢物的细胞内浓度，可能导致毒性增加而不相应增加抗肿瘤效能。因此，1000毫克/平方米标准剂量的30分钟输注已确立。在特殊研究方案中，固定剂量速率输注以每分钟每平方米10毫克进行测试。
输注后出现流感样症状怎么办？
流感样不适伴发热、寒颤、肌肉酸痛和疲劳非常常见，通常在吉西他滨输注后数小时内出现。它们通常在24至48小时内消退。对症治疗，使用扑热息痛、充足水分和休息。如症状特别严重或发热超过38.5摄氏度且怀疑感染（在骨髓抑制背景下），应立即就医。
我在吉西他滨治疗期间会脱发吗？
与许多其他细胞毒性药物相比，吉西他滨引起的脱发通常很轻微。完全秃顶很少发生，通常仅表现为头发稀疏或轻微脱发。治疗结束后头发通常在数月内完全长回。在与紫杉醇或其他致脱发物质的联合化疗中，脱发要严重得多。
肺炎是什么意思，如何识别？
肺炎是肺组织的炎症反应，可作为吉西他滨罕见但严重的不良反应发生。症状包括新发或加重的咳嗽、进行性呼吸困难、胸痛或发热。出现这些症状时患者应立即就医，因为肺炎可能迅速变得严重。诊断通过胸部X线或CT进行，治疗包括停止药物治疗，通常还需糖皮质激素。
来源
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