Glofitamab: Bispezifischer CD20 CD3 Antikörper bei rezidiviertem DLBCL
Glofitamab (Handelsname Columvi, Roche) ist ein bispezifischer T Zell aktivierender Antikörper (BiTE artiges Format mit IgG Struktur). Die Europäische Arzneimittel Agentur EMA erteilte die bedingte Marktzulassung im Juli 2023 für erwachsene Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B Zell Lymphom (DLBCL) nach mindestens zwei vorherigen Therapielinien. Glofitamab ist nach Mosunetuzumab und Epcoritamab das dritte CD20 CD3 bispezifische Antikörperkonstrukt in Europa und gehört zu den vielversprechendsten Innovationen der hämatoonkologischen Therapie der letzten Jahre.
Die Besonderheit liegt in einer für Bispezifika ungewöhnlichen 2:1 Architektur: zwei CD20 Bindungsdomänen am B Zell Lymphom und eine CD3 Bindungsdomäne an T Zellen. Diese Konstruktion verstärkt die Bindungsstabilität am Tumor und löst eine sehr effiziente T Zell vermittelte Tumorzelllyse aus. In der Zulassungsstudie NP30179 erreichten heavy pretreated DLBCL Patientinnen und Patienten eine objektive Ansprechrate um 50 Prozent und Komplettremissionen bei rund 39 Prozent.
Wirkmechanismus
Glofitamab bindet auf der einen Seite über zwei Fab Domänen an das Oberflächenantigen CD20, das nahezu alle reifen B Zellen (auch maligne wie beim DLBCL) tragen. Auf der anderen Seite bindet eine einzelne Fab Domäne an CD3 epsilon, einen Bestandteil des T Zell Rezeptor Komplexes auf zytotoxischen T Lymphozyten. Durch diese physische Brücke werden T Zelle und Tumorzelle in räumliche Nähe gebracht.
Die T Zelle wird antigenunabhängig aktiviert und schüttet Granzyme und Perforin aus, was die Tumorzelle in Apoptose treibt. Anders als chimäre Antigenrezeptor T Zellen (CAR T) muss bei Glofitamab keine vorherige Apherese und ex vivo Manipulation der T Zellen erfolgen, das Medikament steht als off the shelf Therapie sofort zur Verfügung. Diese praktische Vereinfachung ist klinisch bedeutsam, weil viele DLBCL Patientinnen und Patienten zwischen Rezidiv und CAR T Verfügbarkeit erhebliche Wartezeiten überbrücken müssen.
Pharmakokinetisch wird Glofitamab als Antikörper hauptsächlich durch unspezifische Proteolyse abgebaut, die mittlere Halbwertszeit liegt bei etwa sechs bis elf Tagen. Dies erlaubt die dreiwöchentliche Erhaltungsgabe nach initialer Step Up Phase.
Anwendungsgebiete
- Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL nach mindestens zwei systemischen Therapielinien einschließlich CD20 gerichteter Therapie
- High Grade B Cell Lymphome (HGBL): in der Zulassungsstudie ebenfalls eingeschlossen
- Transformiertes follikuläres Lymphom (tFL): als Untergruppe der hochaggressiven Lymphome
- Erwachsene die für eine autologe Stammzelltransplantation oder CAR T Zell Therapie nicht geeignet sind oder bei denen diese versagt hat
Klinische Studien für die Erstlinienbehandlung des DLBCL und für andere B Zell Lymphome (follikuläres Lymphom, Mantelzelllymphom) laufen aktuell.
Dosierung und Einnahme
Vorbehandlung: sieben Tage vor dem ersten Glofitamab Termin erhalten Patientinnen und Patienten 1.000 mg Obinutuzumab als single dose intravenöse Infusion. Diese B Zell Depletion reduziert das Tumorvolumen und damit das Risiko des Cytokine Release Syndromes (CRS).
Step Up Dosierung: Tag 1 von Zyklus 1 erhält 2,5 mg, Tag 8 erhält 10 mg, Tag 15 die volle Dosis von 30 mg. Anschließend alle drei Wochen 30 mg intravenös für insgesamt zwölf Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression. Die fixe Therapiedauer ist eine wichtige Eigenschaft im Vergleich zu kontinuierlichen Therapien.
Prämedikation: vor jeder Gabe mindestens während der Step Up Phase Methylprednisolon 100 mg intravenös, Paracetamol und ein Antihistaminikum, um CRS, Fieber und allergische Reaktionen zu mildern. Die ersten beiden Gaben erfolgen unter stationärer Beobachtung.
Nebenwirkungen
Sehr häufig: Cytokine Release Syndrome (CRS) bei etwa 64 Prozent, davon meist Grad 1 oder 2 (Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Schüttelfrost), seltene Grad 3 oder 4 Verläufe; Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Infektionen, Müdigkeit, Übelkeit.
Häufig: Immune Effector Cell Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) mit Verwirrtheit, Aphasie, Krampfanfällen, Tumor Lyse Syndrom besonders bei großem Tumorvolumen, Hepatitis B Reaktivierung, schwere Infektionen einschließlich opportunistischer Erreger, Hypogammaglobulinämie nach prolongierter B Zell Depletion.
Wichtig: Vor Therapiebeginn ist ein Hepatitis B Screening obligat und gegebenenfalls eine antivirale Prophylaxe mit Entecavir oder Tenofovir. Bei CRS kann Tocilizumab eingesetzt werden, das Klinikteam muss in der Erkennung und Behandlung geschult sein.
Wechselwirkungen
- Lebendimpfstoffe: kontraindiziert während und mindestens sechs Monate nach Therapieende
- Andere immunsupprimierende Wirkstoffe: additives Infektionsrisiko, Indikation kritisch prüfen
- Glukokortikoide systemisch: sind Teil der Prämedikation; chronische hochdosierte Therapie kann die T Zell Aktivierung dämpfen und die Wirkung möglicherweise reduzieren
- Vorbehandlung mit CAR T Zellen oder anderen bispezifischen Antikörpern: mögliches Antigen Loss Phänomen, Rücksprache im interdisziplinären Tumorboard
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit: Glofitamab ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da Antikörper die Plazentaschranke passieren und beim Fötus eine B Zell Depletion auslösen können. Sichere Kontrazeption ist während und mindestens zwei Monate nach der letzten Gabe erforderlich.
CRS Management: Patientinnen und Patienten müssen für 24 Stunden nach den ersten beiden Step Up Gaben in stationärer Aufsicht bleiben. Bei Fieber, Hypotonie oder Hypoxie greifen Klinikleitlinien (CRS Grading nach ASTCT, Tocilizumab und Steroide nach Schweregrad).
Infektionsprophylaxe: Pneumocystis jirovecii Prophylaxe (Cotrimoxazol oder Pentamidin) ist Standard, ebenso Antiviralprophylaxe (Aciclovir gegen HSV/VZV). Impfstatus vor Therapie aktualisieren.
Behandlungssetting: Glofitamab darf nur in Zentren mit Erfahrung in der Anwendung von Immuntherapien gegen hämatologische Erkrankungen und mit Zugang zu Intensivpflege verabreicht werden.
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Häufig gestellte Fragen
Was ist der Vorteil eines bispezifischen Antikörpers gegenüber CAR T?
Glofitamab steht als off the shelf Medikament sofort zur Verfügung, eine zeitaufwendige Apherese und Herstellung individueller Zellprodukte entfällt. Das ist vor allem für Patientinnen und Patienten mit rasch fortschreitendem Lymphom relevant. CAR T Zellen können dafür sehr lange Remissionen erzeugen, der Vergleich beider Therapien hängt vom individuellen Zustand ab.
Wie gefährlich ist das Cytokine Release Syndrome?
Das CRS ist die häufigste schwere Nebenwirkung. Die meisten Fälle verlaufen mild mit Fieber, Schüttelfrost und leichtem Blutdruckabfall, lassen sich mit Paracetamol, Sauerstoff und Flüssigkeit beherrschen. Schwere Verläufe mit Hypotonie und Hypoxie erfordern Tocilizumab und intensivmedizinische Betreuung. Die Step Up Dosierung und das Obinutuzumab Pretreatment senken das Risiko deutlich.
Ist die Therapie zeitlich begrenzt?
Ja. Glofitamab wird über zwölf Zyklen, also etwa neun Monate, gegeben. Diese fixe Behandlungsdauer ist ein wichtiger Unterschied zu kontinuierlich verabreichten Therapien wie BTK Inhibitoren oder Lenalidomid und kann die Lebensqualität verbessern, sobald die Behandlung abgeschlossen ist.
Welche Erfolgsraten zeigen die Studien?
In der Zulassungsstudie NP30179 erreichten etwa die Hälfte der intensiv vorbehandelten DLBCL Patientinnen und Patienten eine Tumorschrumpfung, etwa 39 Prozent erreichten eine Komplettremission. Die mediane Ansprechdauer war zum Auswertungszeitpunkt noch nicht erreicht. Die Daten gelten als sehr gut für eine in dritter oder späterer Linie eingesetzte Therapie.
Quellen
- EMA, Columvi (Glofitamab) EPAR
- DGHO Onkopedia, Diffuses großzelliges B Zell Lymphom
- American Society of Hematology Publikationen NP30179 (Dickinson et al.)
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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