Glofitamab：复发性DLBCL双特异性CD20 CD3抗体
Glofitamab（商品名Columvi，罗氏）是一种双特异性T细胞激活抗体（BiTE样格式，具有IgG结构）。欧洲药品管理局EMA于2023年7月为至少接受过两种先前治疗方案的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者授予有条件上市许可。Glofitamab是继Mosunetuzumab和Epcoritamab之后欧洲第三个CD20 CD3双特异性抗体构建体，属于近年来血液肿瘤学治疗中最有前景的创新之一。
其特殊之处在于双特异性抗体罕见的2:1结构：B细胞淋巴瘤上有两个CD20结合域，T细胞上有一个CD3结合域。这种构造增强了肿瘤部位的结合稳定性，并引起非常高效的T细胞介导的肿瘤细胞裂解。在注册研究NP30179中，经过重度预处理的DLBCL患者的客观缓解率约为50%，完全缓解率约为39%。
作用机制
Glofitamab通过两个Fab域与表面抗原CD20结合，该抗原几乎存在于所有成熟B细胞（包括DLBCL中的恶性细胞）上。另一方面，单个Fab域与CD3 epsilon结合，CD3 epsilon是细胞毒性T淋巴细胞上T细胞受体复合体的组成部分。通过这座物理桥梁，T细胞和肿瘤细胞被置于空间近距离。
T细胞被抗原非特异性激活并释放颗粒酶和穿孔素，导致肿瘤细胞凋亡。与嵌合抗原受体T细胞（CAR T）不同，Glofitamab不需要进行先前的单核细胞分离和T细胞离体操纵，该药物作为现成疗法立即可用。这种实际简化在临床上很重要，因为许多DLBCL患者必须在复发和CAR T可用性之间度过相当长的等待时间。
从药物动力学角度，Glofitamab作为抗体主要通过非特异性蛋白酶体降解，平均半衰期约为6至11天。这允许在初始阶梯给药阶段后进行三周期维持给药。
应用领域
- 复发性或难治性DLBCL，在至少两种全身治疗方案之后，包括CD20靶向治疗
- 高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）：在注册研究中也被纳入
- 转化性滤泡性淋巴瘤（tFL）：作为高侵袭性淋巴瘤的亚组
- 成人不适合进行自体干细胞移植或CAR T细胞治疗者，或这些治疗已失败者
DLBCL一线治疗以及其他B细胞淋巴瘤（滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤）的临床研究目前正在进行中。
给药和用法
预处理：在首次Glofitamab给药前7天，患者接受1000 mg Obinutuzumab单次静脉输注。这种B细胞耗竭可减少肿瘤体积，从而降低细胞因子释放综合征（CRS）的风险。
阶梯给药：第1周期第1天给予2.5 mg，第8天给予10 mg，第15天给予全量30 mg。随后每三周给予30 mg静脉注射，共12个周期或直到疾病进展。固定治疗时间是与连续治疗相比的一个重要特性。
前给药：在每次给药之前，至少在阶梯给药阶段给予甲基泼尼松龙100 mg静脉注射、对乙酰氨基酚和抗组胺药，以缓解CRS、发热和过敏反应。前两次给药在住院观察下进行。
不良反应
非常常见：细胞因子释放综合征（CRS）约占64%，其中大多数为1级或2级（发热、低血压、低氧血症、寒颤），少数严重的3级或4级病程；中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、感染、疲劳、恶心。
常见：免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），表现为意识混乱、失语症、惊厥，特别是在肿瘤体积大的情况下肿瘤裂解综合征，乙肝B病毒反应激活，包括机会性病原体的严重感染，长期B细胞耗竭后低丙种球蛋白血症。
重要：治疗开始前必须进行乙肝B病毒筛查，必要时进行恩替卡韦或替诺福韦的抗病毒预防。在CRS时，可使用托珠单抗，临床团队必须接受其识别和处理的培训。
药物相互作用
- 活疫苗：治疗期间及治疗结束后至少6个月禁忌使用
- 其他免疫抑制药物：感染风险增加，需要严格评估指征
- 全身糖皮质激素：是前给药的一部分；长期高剂量治疗可能会抑制T细胞激活，可能降低效果
- 先前使用CAR T细胞或其他双特异性抗体进行预处理：可能存在抗原丧失现象，需在多学科肿瘤委员会讨论
特殊注意事项
妊娠和哺乳：Glofitamab在妊娠期禁用，因为抗体可穿过胎盘屏障，并可在胎儿中引起B细胞耗竭。治疗期间及最后一次给药后至少两个月内需要进行安全避孕。
CRS管理：患者在前两次阶梯给药后必须在住院观察下停留24小时。发热、低血压或低氧血症时，临床指南指导处理（根据ASTCT进行CRS分级，根据严重程度使用托珠单抗和类固醇）。
感染预防：卡氏肺孢子虫预防（复方磺胺甲噁唑或五芬酸盐）是标准做法，抗病毒预防（阿昔洛韦预防HSV/VZV）亦然。在治疗前更新疫苗接种状态。
治疗环境：Glofitamab只能在具有血液肿瘤免疫治疗应用经验且可获得重症监护的中心给予。
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常见问题
与CAR T相比，双特异性抗体的优势是什么？
Glofitamab作为现成药物立即可用，无需耗时的单核细胞分离和个体细胞产品的生产。这对于淋巴瘤快速进展的患者尤为重要。CAR T细胞可以产生很长的缓解期，两种治疗的比较取决于患者的个人状况。
细胞因子释放综合征的危害有多大？
CRS是最常见的严重不良反应。大多数病例表现温和，具有发热、寒颤和轻微血压下降，可通过对乙酰氨基酚、氧气和液体管理。严重病程伴低血压和低氧血症需要托珠单抗和重症监护。阶梯给药和Obinutuzumab预处理明显降低了风险。
治疗在时间上是有限的吗？
是的。Glofitamab在12个周期内给予，即约9个月。这种固定治疗期限是与持续给药的治疗（如BTK抑制剂或来那度胺）的重要区别，一旦治疗完成，可以改善生活质量。
研究显示什么样的成功率？
在注册研究NP30179中，约一半的重度预处理DLBCL患者达到肿瘤缩小，约39%达到完全缓解。在评估时，中位缓解期尚未达到。这些数据对于用于第三线或后续治疗的治疗被认为是非常好的。
信息来源
- EMA，Columvi（Glofitamab）EPAR
- DGHO Onkopedia，弥漫性大B细胞淋巴瘤
- 美国血液学会出版物NP30179（Dickinson等）
- BfArM，德国联邦药品和医疗器械研究所
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