Pyridostigmine : Efficacité dans la myasthénie grave

La pyridostigmine (nom commercial Mestinon et génériques) est un inhibiteur de l'acétylcholinestérase à action périphérique et le médicament standard pour le traitement symptomatique de la myasthénie grave. En Allemagne, la pyridostigmine est administrée par voie orale sous forme de comprimé ou de comprimé à libération prolongée, et en cas d'urgence par voie intraveineuse ou intramusculaire. Contrairement aux inhibiteurs de la cholinestérase à action centrale comme le donépézil ou la rivastigmine, la pyridostigmine franchit à peine la barrière hémato encéphalique, ce qui réduit les effets indésirables centraux.

En pratique clinique, la pyridostigmine améliore la faiblesse musculaire en prolongeant la durée d'action de l'acétylcholine à la jonction neuromusculaire. L'effet thérapeutique est symptomatique et complète les traitements étiologiques tels que les glucocorticoïdes, l'azathioprine, d'autres immunosuppresseurs ou, le cas échéant, une thymectomie. Un titrage posologique soigneux est important car le surdosage et le sous dosage présentent des symptômes différents qui ne peuvent être distingués avec certitude que par l'expérience.

Mécanisme d'action

La pyridostigmine inhibe de manière réversible l'enzyme acétylcholinestérase, qui décompose l'acétylcholine dans la fente synaptique. Par cette inhibition, la concentration d'acétylcholine aux synapses cholinergiques augmente, en particulier à la jonction neuromusculaire du muscle squelettique. Dans la myasthénie grave, le nombre de récepteurs de l'acétylcholine fonctionnels est réduit par des auto anticorps. Une plus grande disponibilité d'acétylcholine améliore la transmission neuromusculaire et donc la force musculaire.

La pyridostigmine porte un groupe ammonium quaternaire et est donc polaire et peu distribuée au SNC. Les effets indésirables centraux comme les vertiges, la confusion ou les hallucinations cholinergiques sont plus rares que chez les substances tertiaires comme la physostigmine. Les effets cholinergiques périphériques sur les glandes et les muscles lisses sont en revanche prononcés : augmentation de la salivation, sudation, larmoiement, crampes abdominales, augmentation de l'activité gastro intestinale, bronchospasme.

L'effet se manifeste après administration orale en 30 à 60 minutes, avec un maximum après une à deux heures. La durée d'action est de 3 à 6 heures, plus longue sous forme à libération prolongée. La demi vie est d'environ 90 minutes. La pyridostigmine est partiellement excrétée par voie rénale sous forme inchangée, partiellement dégradée dans le plasma par des estérases non spécifiques. En cas d'insuffisance rénale, la substance s'accumule, de sorte que des ajustements de dose sont nécessaires.

Indications

• Myasthénie grave, à la fois sous forme généralisée et oculaire, en tant que traitement symptomatique standard
• Syndrome de Lambert Eaton dans les cas limités, souvent en association avec l'amifampridine
• Antagonisation des myorelaxants non dépolarisants en anesthésie, plus fréquemment la néostigmine
• Atonie gastro intestinale postopératoire dans les contextes spécialisés
• Rétention urinaire postopératoire en tant que traitement alternatif dans les cas réfractaires
• Hors AMM dans l'hypotension orthostatique, où un effet modéré a été décrit

La pyridostigmine n'est pas de première intention lors de crises myasthéniques aiguës, où le soutien en soins intensifs, les immunoglobulines intraveineuses ou la plasmaphérèse et, le cas échéant, la ventilation mécanique sont au premier plan. En cas de crise cholinergique, la pyridostigmine est bien sûr contre indiquée.

Dosage et administration

Adultes par voie orale : initialement 30 à 60 mg trois à quatre fois par jour, augmentation individuelle selon l'effet. La dose d'entretien est généralement de 60 à 240 mg répartis en trois à six doses uniques par jour. La dose maximale est individuelle, souvent jusqu'à 1000 mg par jour.

Forme à libération prolongée : 180 mg une à deux fois par jour, en particulier pour combler les périodes de sommeil ou en cas de symptômes nocturnes.

Pédiatrique : 0,5 à 1 mg par kg de poids corporel par voie orale plusieurs fois par jour, adaptation individuelle en neurologie pédiatrique spécialisée.

Intraveineuse ou intramusculaire : 0,5 à 5 mg, en cas d'urgence, par exemple en cas de trouble de la déglutition dû à la myasthénie. Attention à l'effet cholinergique rapide et au risque de bradycardie.

Administration : de préférence avant l'activité physique ou avant les repas, pour renforcer la musculature de la déglutition. En cas de sensibilité gastrique, au moment des repas. Prendre le comprimé avec de l'eau, ne pas diviser le comprimé à libération prolongée.

Insuffisance rénale : avec eGFR inférieure à 60 ml par minute, réduction posologique individuelle car une accumulation risque de survenir. Insuffisance hépatique : aucun ajustement généralement nécessaire.

Effets indésirables

Très fréquents : crampes abdominales, diarrhée, nausées, vomissements, augmentation de la salivation, sudation, sécrétion bronchique accrue.

Fréquents : larmoiement, rétrécissement des pupilles, troubles d'accommodation, bradycardie, hypotension, fasciculations musculaires, tremblement, fatigue.

Occasionnels à rares : bronchospasme, bloc auriculo ventriculaire, réactions allergiques cutanées, convulsions en cas de surdosage, crise cholinergique avec faiblesse musculaire prononcée, dépression respiratoire, bradycardie, hypotension.

Crise cholinergique : en cas de surdosage, un excès d'acétylcholine peut entraîner une faiblesse musculaire paradoxale, cliniquement similaire à une crise myasthénique. Sur le plan du diagnostic différentiel, les symptômes cholinergiques typiques d'accompagnement, comme les crampes abdominales, la salivation, l'augmentation des sécrétions et les pupilles étroites, aident. Une crise cholinergique doit être traitée en soins intensifs, éventuellement avec l'atropine comme antidote.

En cas d'asthme : bronchospasme possible, attention donc requise. Une prise en charge adéquate de l'asthme est une condition préalable.

Interactions

• Anticholinergiques (tricycliques, antihistaminiques classiques, anticholinergiques contre la vessie hyperactive, atropine, scopolamine) : antagonisme pharmacologique, affaiblissement mutuel de l'effet. Une petite dose d'atropine ou de glycopyrrolate peut être utilisée de manière ciblée pour réduire les effets indésirables cholinergiques tels que les crampes abdominales ou la salivation.
• Aminoglycosides, tétracyclines, polymyxines, lithium, magnésium intraveineux : transmission neuromusculaire réduite, intensifient la faiblesse musculaire en cas de myasthénie, attention et ajustement de la dose de pyridostigmine requis.
• Bêta bloquants et antagonistes du calcium : bradycardie supplémentaire et ralentissement de la conduction cardiaque.
• Autres inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la rivastigmine : effets additifs, combinaison rare en pratique.
• Myorelaxants : la pyridostigmine antagonise les relaxants non dépolarisants, les agents dépolarisants comme la succinylcholine sont potentialisés.
• Stéroïdes : lors de l'instauration des glucocorticoïdes, une aggravation temporaire de la myasthénie peut survenir, un ajustement de la dose de pyridostigmine au cours de cette phase est judicieux.

Remarques particulières

Grossesse : chez la patiente atteinte de myasthénie grave, la pyridostigmine pendant la grossesse est un standard bien établi. En cas de myasthénie maternelle, un syndrome myasthénique néonatal transitoire peut survenir, c'est pourquoi le nouveau né est surveillé à la maternité. Allaitement : passage dans le lait maternel en petites quantités, l'allaitement sous traitement est généralement possible.

Enfants : établi en cas de myasthénie juvénile, dosage adapté au poids.

Patients âgés : attention requise en raison de la bradycardie, des troubles gastro intestinaux, du risque de chute dû à l'hypotension. Doses faibles, titration lente.

Avant le début du traitement : antécédents, clinique, diagnostic basé sur les anticorps (anti AChR, anti MuSK), électrophysiologie. Documenter les maladies concomitantes telles que l'asthme, la bradycardie, les maladies présentant une charge cholinergique prononcée.

Suivi du traitement : observation quotidienne de la force musculaire (prévention de la diplopie, déglutition, respiration), ajustement de la dose avant l'effort physique ou les repas. Les patients et les proches doivent apprendre à distinguer les symptômes cholinergiques et myasthéniques car le traitement est différent.

Chirurgie et anesthésie : information préopératoire de l'équipe d'anesthésie. La pyridostigmine ne doit pas être interrompue le jour de l'opération sans consultation car cela peut déclencher une crise myasthénique.

Mode de vie : sommeil suffisant, éviter la chaleur et l'épuisement physique, traiter les infections précocement, prudence avec les médicaments qui aggravent la myasthénie (voir interactions). Les patients reçoivent généralement une carte d'urgence avec des informations sur le diagnostic et le traitement.

Aptitude à la conduite : en cas de faiblesse aiguë ou de symptômes cholinergiques, elle est limitée, sinon généralement possible.

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• Scopolamine, agent anticholinergique à action inverse
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Questions fréquemment posées

Sources

• Gelbe Liste, Profil du principe actif Pyridostigmine
• BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
• AWMF, Recommandations Myasthénie grave
• Société allemande de neurologie