Pentaérythrityltetranitrate : Nitrate à longue durée d'action

Le pentaérythrityltetranitrate (PETN, nom commercial Pentalong) est un nitrate organique du groupe des nitrates à longue durée d'action, utilisé dans le traitement de la maladie coronarienne. Le PETN se différencie des autres nitrates organiques comme la nitroglycérine et le mononitrate d'isosorbide par une durée d'action plus longue et un développement de tolérance moins important. En Allemagne, le PETN est disponible depuis plusieurs décennies et a une place établie dans le traitement à long terme de l'angine de poitrine stable. Malgré les options thérapeutiques plus récentes comme les bêtabloquants, les antagonistes du calcium et la ranolazine, le PETN reste une alternative éprouvée ou une thérapie d'appoint chez les patients présentant une symptomatologie angineuse persistante.

Le PETN a montré de bonnes données cliniques dans l'étude Pentalong (PENTACOR) pour réduire les crises angineuses et améliorer la tolérance à l'effort. La substance est administrée principalement par voie orale sous forme de comprimés et est généralement prise une à trois fois par jour. Il est important, dans le traitement à long terme, de respecter l'intervalle sans nitrate pour éviter le développement de tolérance, qui survient fréquemment avec les nitrates à courte durée d'action. À cet égard, le PETN est considéré comme plus favorable que les nitrates à courte durée d'action.

Mécanisme d'action

Le PETN agit, comme tous les nitrates organiques, par la libération endothéliale et cellulaire de monoxyde d'azote (NO). Le NO active la guanylate cyclase soluble dans la cellule musculaire lisse, ce qui entraîne une augmentation du GMP cyclique (cGMP) et l'activation de la protéine kinase G. Il en résulte une inhibition de l'entrée intracellulaire de calcium et une relaxation de la musculature lisse. L'effet vasodilatateur affecte principalement les vaisseaux veineux de capacité et réduit ainsi la précharge (préload) sur le cœur, ce qui diminue la consommation d'oxygène myocardique.

À des doses plus élevées, le PETN agit également sur les artères coronaires et réduit les spasmes ou dilate les vaisseaux collatéraux, améliorant ainsi l'apport d'oxygène myocardique. La combinaison d'une réduction de la précharge et d'une amélioration de la perfusion coronarienne explique l'effet antiangineux. Le PETN a également des effets positifs sur la dysfonction endothéliale, ce qui peut contribuer à l'amélioration de la fonction vasculaire lors d'une utilisation chronique.

Sur le plan pharmacocinétique, le PETN est rapidement absorbé après administration orale, mais présente un effet de premier passage hépatique prononcé. Le PETN lui-même a une demi-vie plasmatique d'environ 3 à 4 heures, mais est métabolisé en métabolites pharmacologiquement actifs tels que le mononitrate de pentaérythritol et le dinitrate de pentaérythritol. Ces métabolites actifs ont des demi-vies nettement plus longues de 8 à 14 heures et contribuent à la durée d'action prolongée. L'élimination se fait principalement par voie rénale.

Indications

• Angine de poitrine stable en traitement à long terme pour la prophylaxie des crises
• Angine vasospastique (angine de Prinzmetal), dans des indications spécifiques avec spasmes coronariens
• Insuffisance cardiaque gauche avec précharge augmentée dans des constellations spécifiques, notamment en cas d'angine symptomatique supplémentaire
• Thérapie adjuvante dans la maladie coronarienne stable en association avec des bêtabloquants, des antagonistes du calcium ou la ranolazine

Le PETN ne convient pas à l'arrêt aigu d'une crise angineuse, la nitroglycérine sublinguale étant utilisée comme préparation d'urgence. Chez les patients présentant une fréquence de crises élevée, le PETN est utilisé comme composante de prophylaxie de base.

Dosage et utilisation

Angine de poitrine stable chez l'adulte : 50 mg une à trois fois par jour par voie orale. Commencer avec une dose faible (50 mg une fois par jour), augmentation progressive selon l'effet et la tolérance. Dose maximale 240 mg par jour.

Répartition au cours de la journée : idéalement pour éviter le développement de tolérance avec un intervalle sans nitrate suffisant, par exemple le matin et à midi, de sorte qu'il existe un intervalle sans nitrate de 8 à 10 heures la nuit.

Administration : prendre avec de l'eau, sans croquer, de préférence à jeun ou avant les repas pour une meilleure absorption. Ne pas diviser ou réduire les comprimés en poudre car cela peut affecter la biodisponibilité.

Au début du traitement : commencer avec une dose faible, augmentation progressive sur plusieurs jours pour réduire les maux de tête et l'hypotension.

Insuffisance rénale : en cas d'atteinte sévère, prudence et réduction de dose si nécessaire. Insuffisance hépatique : en cas d'atteinte sévère, prudence en raison d'une action intensifiée.

Important : en cas d'arrêt du traitement, réduire progressivement la dose car l'arrêt brutal peut déclencher une angine de rebond.

Effets indésirables

Très fréquent (particulièrement au début du traitement) : maux de tête, souvent prononcés les premiers jours et disparaissant généralement après 1 à 2 semaines.

Fréquent : vertiges, sensation de faiblesse, rougeur de la peau (flush), tachycardie, hypotension, troubles orthostatiques, nausées, vomissements.

Occasionnel : tendance à l'effondrement, bradycardie paradoxale avec syncope, réactions cutanées allergiques, éruption cutanée.

Rare à très rare : méthémoglobinémie (particulièrement en cas de surdosage), réactions allergiques graves y compris anaphylaxie, aggravation du glaucome à angle fermé, dermatite exfoliative.

Développement de tolérance : en cas de niveaux plasmatiques continuellement élevés, affaiblissement de l'efficacité, d'où l'importance de l'intervalle sans nitrate. Le PETN est considéré comme moins sujet à la tolérance que les nitrates à courte durée d'action.

Interactions

• Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil) : combinaison contre-indiquée car l'hypotension massive avec choc est possible. Distance minimale de 24 heures (sildénafil, vardénafil) ou 48 heures (tadalafil).
• Riociguat : contre-indiqué en raison d'une hypotension sévère.
• Antihypertenseurs : hypotension additive, prudence lors de la combinaison, adaptation de la dose.
• Diurétiques : en cas de déplétion volémique, action hypotensive intensifiée.
• Antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques : hypotension orthostatique intensifiée.
• Alcool : vasodilatation et hypotension intensifiées.
• Acide acétylsalicylique et autres AINS : réduction théorique de l'action antianginique, pertinence clinique incertaine.

Remarques particulières

Grossesse : généralement non recommandée en raison de données limitées. En cas d'indication impérieuse, évaluation stricte du rapport risque/bénéfice. Allaitement : le passage dans le lait maternel est incertain, prudence.

Enfants : non autorisé chez l'enfant en raison de l'absence de données suffisantes.

Contre-indications : hypersensibilité connue aux nitrates, hypotension sévère, choc, insuffisance circulatoire aiguë, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, anémie sévère, augmentation de la pression intracrânienne, utilisation simultanée d'inhibiteurs de la PDE 5 ou de riociguat, glaucome à angle fermé.

Avant le traitement : antécédents cardiovasculaires détaillés, tension artérielle, ECG, test d'effort si nécessaire, vérifier la comédicamentation.

Pendant le traitement : suivi clinique régulier, fréquence des crises, tension artérielle, tolérance. En cas d'aggravation des symptômes, réévaluation cardiologique.

Mode de vie : aborder les facteurs de risque de la maladie coronarienne (tabagisme, hypertension, lipides, diabète, activité physique). L'adhérence est importante, éviter l'arrêt brutal.

Aptitude à la conduite : au début du traitement et après les ajustements de dose, ne pas conduire ni manœuvrer de machines lourdes en raison des vertiges et de l'hypotension. Généralement possible dans l'évolution stable.

Cela pourrait également vous intéresser

• Nitroglycérine, nitrate à courte durée d'action en spray ou capsule pour le traitement d'urgence
• Mononitrate d'isosorbide, nitrate à longue durée d'action comme alternative
• Molsidomine, donneur de NO avec action similaire
• Ranolazine, agent antianginique avec mécanisme d'action différent
• Métoprolol, bêtabloquant dans l'angine stable

Questions fréquemment posées

Sources

• Gelbe Liste, Profil de la substance pentaérythrityltetranitrate
• BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
• Société allemande de cardiologie (DGK), Directives pour l'angine de poitrine stable
• AWMF Directives nationales de soins pour la maladie coronarienne chronique