Pémétrexed : antifolique cytostatique multitarget
Le pémétrexed (noms commerciaux Alimta, génériques) est un antifolique moderne à action multi cible. Contrairement au méthotrexate classique qui bloque principalement la dihydrofolate réductase, le pémétrexed inhibe plusieurs enzymes clés de la synthèse nucléotidique folate dépendante. Introduit en 2004, il est un standard du traitement systémique du cancer bronchique non à petites cellules (non épidermoïde) et du mésothéliome pleural malin.
Une caractéristique du pémétrexed est l'obligation d'un pré traitement et d'un traitement concomitant par acide folique et vitamine B12, qui améliore nettement le profil de toxicité et la tolérance.
Mécanisme d'action
Le pémétrexed est un analogue pyrrolopyrimidique capté par les cellules via le transporteur des folates réduits et FRalpha. À l'intérieur, il est polyglutamaté par la folylpolyglutamate synthétase, ce qui augmente la rétention intracellulaire et prolonge l'action. Le pémétrexed polyglutamaté inhibe plusieurs enzymes :
- Thymidylate synthase (cible principale) : bloque la synthèse de l'ADN
- Dihydrofolate réductase : comme le méthotrexate
- Glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT) : inhibe la synthèse des purines
L'inhibition complète de la synthèse nucléotidique entraîne arrêt de la division cellulaire et apoptose, surtout dans les cellules tumorales à division rapide. La pré thérapie par acide folique et vitamine B12 réduit la toxicité sur les cellules normales sans compromettre l'effet antitumoral.
Indications
- CBNPC non épidermoïde : première ligne avec cisplatine ou carboplatine et pembrolizumab ; entretien en monothérapie ou avec pembrolizumab
- Mésothéliome pleural malin (MPM) : première ligne avec cisplatine
- Hors AMM : certaines études dans d'autres tumeurs solides
Le pémétrexed n'est pas efficace dans les carcinomes épidermoïdes pulmonaires en raison d'une expression élevée de thymidylate synthase.
Posologie et administration
Dose standard : 500 mg par m² de surface corporelle en perfusion IV de 10 minutes au jour 1 d'un cycle de 21 jours.
Pré et co thérapie :
- Acide folique : 350 à 1 000 µg par jour per os, débuté 7 jours avant la première dose et poursuivi jusqu'à 21 jours après la dernière
- Vitamine B12 : 1 000 µg en intramusculaire, 1 à 3 semaines avant la première dose et toutes les 9 semaines
- Dexaméthasone : 4 mg deux fois par jour la veille, le jour et le lendemain de la perfusion (prophylaxie de l'éruption)
Administré en centres oncologiques expérimentés. Surveillance étroite du bilan sanguin et biochimique avant chaque cycle.
Effets indésirables
Très fréquents : fatigue, anémie, neutropénie, thrombopénie, nausées, vomissements, mucite, diarrhée, constipation, anorexie, éruption.
Fréquents : élévation des transaminases, créatinine, pneumopathie, conjonctivite, troubles du goût, larmoiement.
Peu fréquents : syndrome de lyse tumorale, syndrome de Stevens Johnson, hépatite sévère, insuffisance rénale aiguë, pneumopathie sévère jusqu'à insuffisance respiratoire.
Rares : pemphigoïde bulleuse, hémiparésie, colite ischémique.
Points importants :
- Substitution rigoureuse acide folique et B12 réduit nettement l'hématotoxicité et la mucite
- Avec AINS : surveillance rénale étroite, les AINS pouvant réduire la clairance
- Respecter la prophylaxie corticoïde de l'éruption
- Dyspnée ou toux brutale : penser à une pneumopathie
Interactions
- AINS (ibuprofène, diclofénac, etc.) : baisse de clairance et toxicité accrue, surtout en insuffisance rénale ; à dose standard 500 mg/m², pause 2 jours avant et après le pémétrexed
- Probénécide : baisse de clairance
- Vaccins vivants : contre indiqués pendant et plusieurs mois après
- Autres myélotoxiques : toxicité additive
- Radiothérapie : prudence en association rapprochée par radiosensibilisation
Précautions particulières
Grossesse : contre indiquée, fortement tératogène. Contraception fiable pendant et au moins 6 mois après le traitement pour les deux sexes.
Allaitement : contre indiqué.
Insuffisance rénale : non recommandé si clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min.
Hépatopathie : usage possible en insuffisance modérée, prudence en sévère.
Communication avec le patient : le pémétrexed est parmi les cytostatiques les mieux tolérés. La prise rigoureuse d'acide folique, B12 et la corticothérapie prophylactique sécurisent la tolérance. Information sur fatigue, mucite, éruption et l'importance de signaler dyspnée ou fièvre.
Substances apparentées
- Méthotrexate, antifolique classique
- Acide folinique, forme activée de l'acide folique
- Étoposide, inhibiteur topo isomérase 2
- Sotorasib, inhibiteur de KRAS G12C en CBNPC
- Aflibercept, piège à VEGF en oncologie
Questions fréquentes
Pourquoi acide folique et B12 ?
Le pémétrexed agit sur le métabolisme des folates. La supplémentation réduit nettement la toxicité sur les cellules normales (moelle, muqueuses) sans diminuer l'effet antitumoral. La pré thérapie est obligatoire et à respecter strictement.
Pourquoi pas d'AINS comme l'ibuprofène ?
Les AINS peuvent réduire la clairance rénale du pémétrexed, élevant les concentrations et la toxicité. À dose standard, pause 2 jours avant et après la perfusion. Le paracétamol est une alternative plus sûre dans cette phase.
Quels tumeurs répondent particulièrement bien ?
Adénocarcinomes pulmonaires et mésothéliomes pleuraux. Non autorisé dans les carcinomes épidermoïdes en raison de niveaux élevés de thymidylate synthase, donc résistants.
Comment évalue t on la réponse ?
TDM toutes les 6 à 12 semaines, évaluation clinique, marqueurs tumoraux. En entretien, l'évaluation porte sur la stabilisation et la qualité de vie. En progression, passage à la ligne suivante.
Sources
- EMA Alimta (pémétrexed) EPAR
- BfArM Institut fédéral allemand des médicaments et dispositifs médicaux
- AWMF recommandation S3 cancer du poumon et MPM
- Gelbe Liste monographie pémétrexed
Mentions légales et avertissement
Les informations de cette page ont une vocation purement informative et ne constituent ni un conseil médical, ni un diagnostic, ni une recommandation thérapeutique. Elles ne remplacent pas l'avis d'un médecin ou pharmacien qualifié. Les médicaments ne doivent être pris que sur prescription médicale ou après délivrance en pharmacie. Toutes les informations reposent sur les notices publiées et les sources scientifiques reconnues au moment de la rédaction ; la notice en vigueur du fabricant prévaut toujours. Sanoliste décline toute responsabilité quant à l'exhaustivité, l'actualité et l'exactitude des informations. En cas d'urgence médicale composez le numéro européen 112.