Pembrolizumab : anticorps PD 1 et oncologie
Pembrolizumab (marque Keytruda) est un anticorps monoclonal humanisé de classe immunoglobuline G4, dirigé contre le récepteur programmed cell death protein 1 (PD 1) sur les lymphocytes T. Il appartient à la classe des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et a fondamentalement transformé l'oncologie depuis sa première approbation en 2014 aux États-Unis et en 2015 en Europe. Pembrolizumab est utilisé dans de nombreux types de tumeurs solides et hématologiques, souvent en combinaison avec la chimiothérapie ou des substances ciblées. La liste des indications est parmi les plus complètes en oncologie moderne et s'élargit continuellement.
Le traitement a le potentiel d'obtenir des rémissions durables ou même des guérisons dans les tumeurs précédemment difficiles à traiter. Simultanément, il s'accompagne d'un spectre caractéristique d'effets indésirables d'origine immunitaire qui peuvent affecter tous les systèmes organiques. Un traitement réussi nécessite une information structurée, une détection précoce des effets indésirables typiques et un suivi multidisciplinaire dans des centres ayant une expérience immunooncologique.
Mécanisme d'action
En conditions physiologiques, le récepteur PD 1 sur les cellules T activées freine la réponse immunitaire dès qu'il se lie à ses ligands PD L1 ou PD L2. Les cellules tumorales expriment souvent PD L1 à leur surface et utilisent ce mécanisme pour échapper à la défense immunitaire. Pembrolizumab se lie avec une affinité élevée à PD 1 et empêche l'interaction avec PD L1 et PD L2. La cellule T reste activée, reconnaît les antigènes tumoraux et peut tuer les cellules tumorales.
Cliniquement, les tumeurs présentant une expression élevée de PD L1, une charge mutationnelle tumorale élevée (TMB) ou une instabilité des microsatellites (MSI H) et un déficit de réparation des mésappariements (dMMR) répondent particulièrement bien à Pembrolizumab. Ces biomarqueurs sont devenus une partie intégrante de la décision thérapeutique et sont déterminés avant le début du traitement. Même chez les tumeurs sans expression classique de PD L1, Pembrolizumab peut être efficace dans certaines situations, notamment en thérapie combinée.
La demi-vie est d'environ 22 jours. Pembrolizumab est dégradé par le système réticuloendothélial, il n'y a pas de métabolisation significative par les enzymes CYP ni d'élimination rénale. Par conséquent, les interactions pharmacocinétiques classiques avec d'autres médicaments sont faibles.
Indications
- Mélanome malin en situation adjuvante et métastatique
- Carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) avec expression élevée de PD L1 en monothérapie ou en association avec la chimiothérapie
- Lymphome hodgkinien classique après échec des lignes thérapeutiques précédentes
- Carcinome urothélial en première et deuxième ligne
- Tumeurs avec statut MSI H ou dMMR indépendamment du siège tumoral (approbation dite agnostique)
- Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures
- Carcinome gastrique, de l'oesophage et carcinome colorectal dans des configurations spécifiques
- Cancer du sein triple négatif en thérapie combinée
- Carcinome rénal en association avec des inhibiteurs de tyrosine kinase ou d'autres anticorps
- Carcinome de l'endomètre, du col utérin et carcinome hépatocellulaire dans des lignes définies
Les indications sont continuellement élargies par les études. Les textes d'approbation actuels et les recommandations des lignes directrices oncologiques sont décisifs pour la prescription.
Posologie et administration
Dosage standard chez l'adulte : 200 mg par voie intraveineuse sous forme de perfusion de 30 minutes toutes les trois semaines. Alternatively, 400 mg par voie intraveineuse toutes les six semaines, ce qui simplifie les intervalles de traitement pour le patient et la clinique.
Pédiatrie : pour les indications définies, 2 mg par kg de poids corporel (maximum 200 mg) toutes les trois semaines.
Durée du traitement : en situation adjuvante généralement un an, en situation métastatique jusqu'à une durée maximale de 24 mois ou jusqu'à progression de la maladie ou effets indésirables inacceptables, selon l'étude et l'indication.
Administration : exclusivement par voie intraveineuse sous forme de perfusion lente. L'administration est effectuée dans un centre oncologique ou une clinique ambulatoire diurne avec personnel expérimenté et équipement d'urgence.
Insuffisance rénale et insuffisance hépatique : généralement pas d'ajustement de dose, car il n'y a pas d'élimination rénale ou hépatique significative. En cas d'insuffisance hépatique très avancée, décision individualisée.
Arrêt ou interruption du traitement : en cas d'effets indésirables d'origine immunitaire modérés à sévères, le traitement est interrompu et, selon la toxicité et la réponse, il est repris après résolution ou arrêté définitivement.
Effets indésirables
Pembrolizumab peut théoriquement affecter tous les systèmes organiques, car le système immunitaire peut développer des réactions inflammatoires à différents niveaux. Les principaux effets indésirables d'origine immunitaire sont :
Endocrinien : hypothyroïdie (fréquente), hyperthyroïdie, hypophysite, insuffisance surrénalienne, diabète autoimmun avec risque d'acidocétose diabétique.
Peau : prurit, exanthème maculo-papuleux, vitiligo (peut être corrélé à une meilleure réponse dans le mélanome), réactions sévères comme le syndrome de Stevens Johnson, rares.
Gastro-intestinal : diarrhée, colite, risque de perforation dans les cas graves.
Hépatite : augmentation des transaminases hépatiques et de la bilirubine, insuffisance hépatique dans les cas graves.
Pneumonite : toux, dyspnée, nouveau besoin en oxygène, modifications typiques à la tomodensitométrie. Investigation immédiate et, si nécessaire, traitement par glucocorticoïdes.
Néphrite : augmentation de la créatinine et apparition d'une nouvelle protéinurie.
Neurologique : myasthénie, syndrome de Guillain Barré, encéphalite, neuropathies, tous plutôt rares mais potentiellement graves.
Cardiaque : myocardite, une complication rare mais potentiellement fatale, diagnostic précoce avec troponine et IRM.
Hématologique : cytopénies autoimmunes, thrombocytopénie, anémie.
Général : fatigue, fièvre, nausées, perte d'appétit, douleurs articulaires.
La détection précoce est cruciale : les symptômes apparaissent souvent des semaines à des mois après le début du traitement et peuvent commencer légèrement. Les patients reçoivent une carte d'urgence et sont formés à signaler immédiatement tout nouveau symptôme.
Interactions
- Glucocorticoïdes : essentiels pour traiter les effets indésirables d'origine immunitaire, mais comme traitement concomitant au début du traitement sans indication claire, potentiellement nuisibles à l'efficacité. Les études montrent qu'une dose quotidienne supérieure à 10 mg d'équivalent de prednisone au début du traitement peut réduire la réponse thérapeutique.
- Autres immunosuppresseurs comme la tacrolimus, la ciclosporine, le méthotrexate : théoriquement défavorables avant le début du traitement, évaluation individualisée.
- Vaccins vivants : non recommandés pendant le traitement par Pembrolizumab en raison de données insuffisantes.
- Antibiotiques dans la période immédiatement avant le début du traitement : certaines études d'observation montrent une réponse dégradée, peut-être par modification du microbiome intestinal.
- Autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaire comme l'Ipilimumab ou le Nivolumab : les associations sont plus puissantes, mais augmentent aussi considérablement la toxicité. À utiliser uniquement selon les schémas approuvés.
- Produits biologiques contre les maladies autoimmunes comme les antagonistes TNF : prudence en cas de maladie autoimmune active, planification thérapeutique individualisée.
Informations particulières
Grossesse : Pembrolizumab est contre-indiqué pendant la grossesse, car le passage placentaire augmente à partir du deuxième trimestre et des dommages graves au fœtus sont possibles. Les femmes en âge de procréer ont besoin d'une contraception fiable pendant le traitement et au moins quatre mois après. Allaitement : l'allaitement pendant le traitement et au moins quatre mois après la fin du traitement n'est pas recommandé.
Maladies autoimmunes préexistantes : les patients atteints de maladies autoimmunes actives ont été exclus de nombreuses études, car une poussée est très probable. En pratique clinique, une évaluation bénéfice-risque minutieuse avec le rhumatologue ou l'endocrinologue traitant est nécessaire.
Avant le début du traitement : antécédents détaillés de maladies autoimmunes et de radiothérapie antérieure, diagnostic biologique complet (TSH, T4 libre, cortisol, ACTH, glucose, lipase, fonction hépatique, créatinine, formule leucocytaire), éventuellement spirométrie et diagnostic cardiaque de base. Formation aux symptômes d'alerte.
Traitements concomitants : la chimiothérapie classique, les substances ciblées, la radiothérapie peuvent être combinées, ce qui augmente souvent l'efficacité. Le plan thérapeutique et l'ordre doivent être coordonnés de manière interdisciplinaire.
Plan d'urgence : les patients reçoivent une carte d'urgence, afin que même les services d'urgence traitants connaissent l'immunothérapie en cours et pensent rapidement aux effets indésirables d'origine immunitaire en cas de symptômes inexpliqués.
Comparaison de la réponse thérapeutique : certains patients présentent des rémissions très longues, d'autres ne répondent pas au traitement d'emblée. L'évaluation de la réponse se fait selon les critères iRECIST. Une pseudoprogression avec une croissance tumorale apparemment initiale et une réponse ultérieure est possible, mais rare.
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Questions fréquemment posées
Combien de temps Pembrolizumab agit-il ?
La demi-vie est d'environ 22 jours, c'est pourquoi une administration toutes les trois ou même six semaines est suffisante. Cliniquement, cependant, l'effet n'est pas lié à la concentration plasmatique, mais aux processus cellulaires déclenchés par l'activation immunitaire. Certaines rémissions durent des années après la fin du traitement.
Qu'y a-t-il de particulier chez les effets indésirables d'origine immunitaire ?
Contrairement à la chimiothérapie classique, Pembrolizumab provoque des effets indésirables parce que le système immunitaire est déchaîné. Les réactions peuvent survenir dans n'importe quel organe, souvent plusieurs semaines à plusieurs mois après le début. L'hypothyroïdie, la diarrhée, l'éruption cutanée et l'hépatite sont fréquentes. Le traitement important comprend les glucocorticoïdes à la dose appropriée et, selon la sévérité, d'autres immunomodulateurs.
Pembrolizumab fonctionne-t-il pour toute tumeur ?
Non. La réponse dépend du type de tumeur, du statut PD L1, de la charge mutationnelle tumorale, de l'instabilité des microsatellites et des traitements antérieurs. Certaines tumeurs répondent très bien, d'autres à peine. Avant le début du traitement, les biomarqueurs sont déterminés pour mieux évaluer la probabilité de succès.
Puis-je être vacciné sous Pembrolizumab ?
Les vaccins inactivés comme la vaccination antigrippale saisonnière ou la vaccination contre la COVID 19 sont généralement possibles et sont activement recommandés. Les vaccins vivants (par exemple, RRO ou fièvre jaune) doivent être évités pendant le traitement et quelques mois après. Les recommandations concrètes sont fournies individuellement avec l'équipe oncologique.
Sources
- EMA, Keytruda (Pembrolizumab) EPAR
- Gelbe Liste, profil du principe actif Pembrolizumab
- BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
- AWMF, Lignes directrices oncologiques
- ESMO, Société européenne d'oncologie médicale
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