Paclitaxel : Action en oncologie
Le paclitaxel (noms commerciaux Taxol, Abraxane sous forme liée à l'albumine nanoparticulaire, ainsi que de nombreux génériques) est un taxane cytostatique originellement isolé de l'écorce de l'if du Pacifique (Taxus brevifolia). Aujourd'hui, il est produit par semisynthèse à partir de précurseurs d'autres espèces de Taxus. Autorisé aux États-Unis depuis 1992 et en Europe depuis 1993, le paclitaxel est devenu l'une des substances les plus importantes de l'oncologie moderne, notamment dans le cancer du sein, le cancer de l'ovaire, le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer du pancréas.
Le paclitaxel présente un profil de sécurité et d'utilisation exigeant. Les réactions d'hypersensibilité, la neuropathie périphérique et la suppression médullaire sont des effets indésirables fréquents qui nécessitent une surveillance attentive. La formulation liée à l'albumine Abraxane réduit le risque de réactions liées à l'hypersensibilité, car le solvant Cremophor EL de la formulation classique a été supprimé. Les deux formulations présentent chacune leurs propres avantages et sont utilisées selon l'indication et le profil du patient.
Mécanisme d'action
Le paclitaxel se lie à la sous-unité béta de la tubuline et stabilise les microtubules sous leur forme polymérisée. Contrairement aux autres inhibiteurs des microtubules comme la vincristine (qui induit la dépoly-mérisation), le paclitaxel empêche la dégradation des microtubules pendant la mitose. Les cellules tumorales ne peuvent plus se diviser car l'appareil fusorial mitotique est bloqué. Il en résulte un arrêt du cycle cellulaire en phase M et une mort cellulaire programmée (apoptose).
Cette stabilisation des microtubules ne produit pas seulement un effet antitumoral dans les cellules prolifératives, mais entraîne également des effets indésirables dans les tissus normaux présentant un fort renouvellement cellulaire et dans les nerfs qui dépendent d'un transport intact des microtubules. Cela explique la neuropathie périphérique typique qui peut être particulièrement prononcée avec le paclitaxel.
Sur le plan pharmacocinétique, le paclitaxel est essentiellement métabolisé au niveau hépatique par la CYP2C8 et la CYP3A4. La liaison aux protéines plasmatiques est élevée (plus de 90 pour cent). La demi-vie est de 13 à 52 heures, selon la dose et la durée de la perfusion. La forme liée à l'albumine (Abraxane) a une pharmacocinétique différente avec une meilleure pénétration dans le tissu tumoral, car l'albumine se concentre dans les tumeurs en tant que molécule transporteuse.
Domaines d'application
- Cancer du sein en situation adjuvante et métastatique, souvent en combinaison avec l'anthracycline ou le trastuzumab
- Cancer de l'ovaire en traitement combiné de première ligne avec le carboplatin
- Cancer du poumon non à petites cellules, en combinaison avec le carboplatin ou le cisplatine
- Sarcome de Kaposi chez les patients VIH positifs
- Cancer du pancréas en tant que nab paclitaxel (Abraxane) en combinaison avec la gemcitabine
- Cancer de l'estomac dans les lignes palliatives en tant que nab paclitaxel
- Cancer de la tête, du cou et de l'œsophage dans des schémas spécifiques
- Adjuvant dans la thérapie par endoprothèse active, administré localement dans les artères coronaires pour prévenir la resténose (domaine spécialisé)
Le paclitaxel n'est pas indiqué pour les tumeurs hématologiques en traitement de première ligne. En cas de métastases hépatiques et d'insuffisance hépatique grave, l'utilisation est contre-indiquée ou fortement réduite en dose.
Posologie et utilisation
Paclitaxel classique (avec Cremophor EL) : 175 mg par mètre carré en intraveineuse sous forme de perfusion de trois heures tous les trois semaines, ou 80 mg par mètre carré par semaine. Une prémédication avec dexaméthasone, antihistaminique H1 et antagoniste H2 est obligatoire pour réduire les réactions d'hypersensibilité.
Paclitaxel lié à l'albumine (Abraxane) : 260 mg par mètre carré tous les trois semaines ou 100 à 125 mg par mètre carré par semaine, sans prémédication classique, car aucun Cremophor n'est présent.
Cancer du pancréas (nab paclitaxel plus gemcitabine) : 125 mg par mètre carré d'Abraxane plus 1000 mg par mètre carré de gemcitabine aux jours 1, 8, 15 tous les 28 jours.
Pédiatrique : Utilisation dans des centres spécialisés d'oncologie pédiatrique pour des indications rares.
Administration : Exclusivement par voie intraveineuse via un accès veineux central ou un accès périphérique sûr. Le paclitaxel classique en raison de Cremophor dans des récipients en polyoléfine ou en verre, avec un filtre spécial en ligne (0,22 micromètres). Abraxane ne nécessite pas de matériaux spéciaux.
Insuffisance rénale : en règle générale, aucun ajustement de dose. Insuffisance hépatique : en cas d'atteinte modérée à grave, réduction significative de la dose ou changement de traitement, car le paclitaxel est essentiellement métabolisé au niveau hépatique.
Durée du traitement : selon l'indication et la ligne, souvent 4 à 6 cycles, parfois plus en traitement d'entretien.
Effets indésirables
Très fréquent : Suppression médullaire avec neutropénie, thrombocytopénie et anémie, alopécie, neuropathie sensorielle périphérique avec fourmillements, engourdissement et douleurs des mains et des pieds, fatigue, nausées, vomissements, mucosite.
Fréquent : Arthralgies et myalgies (notamment 24 à 72 heures après la perfusion), diarrhée, éruption cutanée, augmentation des transaminases hépatiques, bradycardie sinusale.
Réactions d'hypersensibilité : avec le paclitaxel classique dans 2 à 4 pour cent malgré la prémédication, avec rougeur de la peau, dyspnée, bronchospasme, hypotension. Le Cremophor EL est le principal responsable. Avec Abraxane, c'est beaucoup plus rare.
Neuropathie périphérique : effet indésirable cumulatif dépendant de la dose. Les symptômes vont de légers fourmillements à une neuropathie douloureuse avec perte de fonction. Une réduction de la dose ou une pause thérapeutique est nécessaire en cas de neuropathie prononcée. La récupération complète peut prendre des mois ou rester incomplète.
Rare, mais pertinent : troubles de la conduction cardiaque, fibrillation auriculaire, tachycardies ventriculaires, pneumonite, syndrome de Stevens Johnson, malignités secondaires en cas d'utilisation prolongée.
Interactions
- Inhibiteurs CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole, ritonavir, érythromycine, clarithromycine, posaconazole) : augmentation des concentrations de paclitaxel et augmentation de la toxicité.
- Inducteurs CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis, éfavirenz) : diminution des concentrations avec risque d'échec thérapeutique.
- Inhibiteurs CYP2C8 (gemfibrozil, triméthoprime) : augmentation des concentrations de paclitaxel.
- Cisplatine et carboplatin : en combinaison, le paclitaxel doit être perfusé en premier, car la séquence carboplatin peut augmenter la suppression médullaire.
- Doxorubicine : le paclitaxel doit être administré après la doxorubicine, car sinon le paclitaxel réduit la clairance de la doxorubicine et augmente l'effet cardiotoxique.
- Vaccins vivants : contre-indiqués en raison de la suppression médullaire.
- AINS et anticoagulants : risque hémorragique augmenté en cas de thrombocytopénie.
Conseils particuliers
Grossesse : Le paclitaxel est tératogène et contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en cas d'indication menaçant le pronostic vital. Les femmes en âge de procréer ont besoin d'une contraception fiable pendant le traitement et plusieurs mois après. Les hommes ayant un projet parental devraient envisager la cryoconservation du sperme. Allaitement : L'allaitement pendant le traitement n'est pas autorisé.
Enfants : Utilisation dans des centres spécialisés d'oncologie pédiatrique pour des indications rares.
Patients âgés : Risque augmenté de toxicité et de susceptibilité aux effets indésirables. Doses de départ basses, surveillance intensive.
Avant le début du traitement : numération formule sanguine complète, numération différentielle, valeurs hépatiques et rénales, ECG, état neurologique de base. Information sur les risques de réaction d'hypersensibilité, de neuropathie, d'alopécie, de mucosite et de signes d'urgence.
Prémédication avec paclitaxel classique : 20 mg de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse 12 et 6 heures avant la perfusion, plus antihistaminique H1 et antagoniste H2 (famotidine ou ranitidine) 30 à 60 minutes avant la perfusion.
Mesures d'accompagnement : Refroidissement des mains et des pieds pendant la perfusion (gant froid) peut réduire le risque de neuropathie. Antiémétiques selon la norme, hygiène buccale pour la prévention de la mucosite, éventuellement G-CSF en cas de neutropénie fébrile.
Capacité de conduire : Limitée en cas de fatigue, d'étourdissements ou de neuropathie, évaluation individuelle.
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Questions fréquemment posées
Quelle est la différence entre Abraxane et le paclitaxel classique ?
Abraxane est du paclitaxel lié à l'albumine sans Cremophor EL comme solvant. Cela élimine les réactions d'hypersensibilité typiques et une prémédication intensive n'est pas nécessaire. La pénétration dans le tissu tumoral est meilleure car l'albumine se concentre dans le tissu tumoral en tant que molécule transporteuse. Le paclitaxel classique est moins cher et reste la norme dans de nombreuses indications.
Que puis-je faire contre la neuropathie ?
Une prévention complète n'est pas possible, mais la gravité peut être réduite. Refroidissement des mains et des pieds pendant la perfusion, signalement précoce des symptômes à l'oncologue, réduction de la dose ou pause thérapeutique si nécessaire, ainsi que traitement symptomatique avec prégabaline, gabapentine ou duloxétine en cas de neuropathie douloureuse. Une récupération complète peut prendre des mois.
Vais-je perdre mes cheveux avec le paclitaxel ?
Oui, l'alopécie survient chez pratiquement tous les patients, généralement 2 à 3 semaines après le début du traitement. Les cheveux repoussent généralement dans les 6 à 12 mois suivant la fin du traitement. Le refroidissement du cuir chevelu pendant la perfusion peut réduire le risque, mais n'est pas disponible dans tous les centres.
Quels signes indiquent une réaction d'hypersensibilité ?
Rougeur de la peau, dyspnée, bronchospasme, hypotension, douleur thoracique, prurit, notamment pendant la première ou la deuxième perfusion. En cas de signes, arrêtez immédiatement la perfusion et mettez en place des mesures d'urgence. Avec la prémédication et Abraxane, le risque est considérablement réduit.
Sources
- EMA, Paclitaxel et Abraxane EPARs
- Gelbe Liste, Profil de la substance active Paclitaxel
- BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
- AWMF, Recommandations oncologiques
- ESMO, Société européenne d'oncologie médicale
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