Sulfaméthoxazole : antibiotique sulfonamide en association fixe Cotrimoxazole
La sulfaméthoxazole est un antibiotique sulfonamide à demi-vie intermédiaire, utilisé presque exclusivement en association fixe avec le triméthoprime (cotrimoxazole, abrégé TMP/SMX). Les noms commerciaux connus sont Bactrim, Eusaprim, Cotrim Hexal et de nombreux génériques. L'association a été approuvée en 1968 et reste depuis un antibiotique important pour un large éventail d'indications, notamment pour les infections à Pneumocystis jirovecii, la toxoplasmose et certaines infections urinaires.
L'association fixe dans un rapport 1:5 (triméthoprime à sulfaméthoxazole) a été choisie parce que les deux substances inhibent deux étapes consécutives de la synthèse de l'acide folique bactérien, ce qui produit un effet synergique (blocage séquentiel). Le développement de la résistance est ralenti par ce double blocage.
Mécanisme d'action
Les bactéries ne peuvent pas absorber l'acide folique provenant de l'alimentation et doivent le synthétiser elles-mêmes. La sulfaméthoxazole inhibe de manière compétitive l'enzyme dihydroptéroate synthase, qui catalyse l'incorporation de l'acide p-aminobenzoïque (PABA) dans les précurseurs de l'acide folique. Le triméthoprime inhibe l'enzyme suivant, la dihydrofolate réductase. L'association bloque la synthèse de l'acide folique en deux étapes et produit un effet bactériostatique.
Comme les cellules humaines absorbent l'acide folique provenant de l'alimentation et ne possèdent pas de dihydroptéroate synthase, la sélectivité pour les bactéries est élevée. La fixation du triméthoprime à la dihydrofolate réductase humaine est beaucoup plus faible que celle à l'enzyme bactérienne, ce qui explique la sécurité. Néanmoins, en cas de carence en acide folique ou de thérapie concomitante avec d'autres antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate, une anémie mégaloblastique peut survenir.
Le spectre d'activité comprend les agents pathogènes à Gram positif (Staphylococcus aureus y compris SARM dans de nombreuses souches, streptocoques en cas de pneumonie) et à Gram négatif (E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella), ainsi que Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii, Nocardia et Stenotrophomonas maltophilia. Pseudomonas aeruginosa est résistant.
Sur le plan pharmacocinétique, la sulfaméthoxazole est résorbée par voie orale avec une biodisponibilité d'environ 90 pour cent, demi-vie d'environ 10 heures, ce qui rend suffisante l'administration deux fois par jour. Élimination rénale après acétylation hépatique.
Indications
- Infection urinaire aiguë non compliquée et pyélonéphrite : si la situation de résistance locale est favorable (les taux de résistance varient considérablement selon les régions)
- Pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) : standard en traitement et prophylaxie chez les patients VIH positifs et immunosupprimés
- Toxoplasmose : notamment chez les patients VIH positifs
- Nocardiose : traitement de premier choix
- Certaines infections gastro-intestinales : shigellose, certaines salmonelloses
- Infections à Stenotrophomonas maltophilia
- Infections cutanées à SARM (actif contre certaines souches) : en traitement oral ambulatoire
- Prophylaxie des infections urinaires récidivantes chez les femmes
Posologie et administration
Dose standard Cotrimoxazole forte (160 mg TMP/800 mg SMX) : 1 comprimé deux fois par jour. Cotrimoxazole standard (80 mg TMP/400 mg SMX) : 2 comprimés deux fois par jour.
Traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii : dose élevée 15 à 20 mg/kg de la part TMP par jour répartis en 3 à 4 prises sur 21 jours, souvent par voie intraveineuse.
Prophylaxie contre Pneumocystis : Cotrimoxazole forte une fois par jour ou trois fois par semaine.
Infection urinaire chez l'adulte : Cotrimoxazole forte 1 comprimé deux fois par jour pendant 3 à 5 jours. En cas de pyélonéphrite aiguë 7 à 14 jours.
En cas d'insuffisance rénale : adaptation de la dose selon la clairance de la créatinine, à eGFR inférieure à 30 ml/min diviser la dose de moitié ou éviter l'utilisation, à eGFR inférieure à 15 ml/min c'est une contre-indication.
Administration : avec une quantité suffisante d'eau, avec ou sans aliment. L'hydratation adéquate est importante car les sulfonamides peuvent cristalliser et causer des dommages rénaux.
Effets indésirables
Fréquents : nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée (prurigineuse, maculo-papuleuse), prurit, hyperkaliémie (notamment chez les personnes âgées et en cas d'insuffisance rénale, en raison de l'inhibition par le triméthoprime de l'excrétion rénale du potassium), éosinophilie.
Graves : réactions cutanées graves telles que syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique (TEN), érythème polymorphe (risque surtout au cours des 2 premières semaines, peut être potentiellement mortel) ; suppression de la moelle osseuse avec neutropénie, thrombocytopénie et anémie (en cas de carence en acide folique ou de corticothérapie concomitante) ; hépatotoxicité ; néphrite interstitielle aiguë ; anémie hémolytique en cas de carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase ; hyperkaliémie avec risque d'arythmie ; colite pseudo-membraneuse due à Clostridioides difficile.
Important : les allergies aux sulfonamides sont fréquentes (environ 3 à 5 pour cent de la population). Les patients ayant une allergie connue aux sulfonamides ne doivent pas recevoir le cotrimoxazole. En cas d'éruption cutanée nouvelle au cours du traitement, interruption immédiate en raison du risque de syndrome de Stevens Johnson.
Interactions
- Méthotrexate : antagonisme additif de l'acide folique, suppression grave de la moelle osseuse, association contre-indiquée en traitement par MTX
- Warfarine et autres anticoagulants oraux : INR augmenté par inhibition du métabolisme de la warfarine, contrôle de l'INR
- Inhibiteurs de l'ACE et sartans : hyperkaliémie additive
- Diurétiques épargneurs de potassium : hyperkaliémie additive
- Sulfamidés hypoglycémiants (glibenclamide) : hypoglycémie renforcée
- Phénytoïne et carbamazépine : taux augmentés
- Anesthésiques locaux de type ester (procaïne) : effet antagoniste du sulfonamide
- Contraceptifs hormonaux : efficacité théoriquement réduite
Remarques particulières
Grossesse : contre-indiqué au premier trimestre (antagonisme de l'acide folique avec risque de défauts du tube neural) et au troisième trimestre (déplacement de la bilirubine de la fixation à l'albumine avec risque d'ictère nucléaire chez le nouveau-né). Au deuxième trimestre seulement si indication stricte. Allaitement : contre-indiqué chez les prématurés et au cours des premières semaines de vie en raison du risque d'ictère nucléaire.
Carence en acide folique et anémie mégaloblastique : les patients ayant une carence en acide folique, une malnutrition, les personnes âgées ou sous traitement antifolate peuvent développer une anémie mégaloblastique. La substitution en acide folique peut offrir une protection sans réduire sensiblement l'effet antibactérien.
Avant le début du traitement : antécédents d'allergie aux sulfonamides, carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase, insuffisance rénale, grossesse.
Surveillance lors d'un traitement prolongé : numération formule sanguine, transaminases hépatiques, créatinine, potassium après 1 semaine, puis toutes les 2 semaines.
Situation de la résistance infection urinaire : dans de nombreuses régions d'Allemagne, la résistance d'E. coli au cotrimoxazole dépasse déjà 30 pour cent, c'est pourquoi il n'est plus recommandé comme traitement de première intention en cas d'infection urinaire. Les directives actuelles privilégient le pivmécillinam, la fosfomycine ou la nitrofurantoïne.
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Questions fréquemment posées
Qu'est-ce que le cotrimoxazole ?
Le cotrimoxazole est l'association fixe de triméthoprime et de sulfaméthoxazole dans un rapport 1 à 5. Les deux substances inhibent des étapes consécutives de la synthèse de l'acide folique chez les bactéries, ce qui produit un effet synergique et ralentit le développement de la résistance. L'association est établie depuis 1968 et constitue le standard pour de nombreuses indications.
Pourquoi le cotrimoxazole est-il utilisé chez les patients VIH pour prévenir la pneumonie ?
Pneumocystis jirovecii est un champignon qui peut provoquer une pneumonie grave (PCP) chez les patients fortement immunosupprimés (VIH avec faible nombre de CD4, après une transplantation de cellules souches). La prophylaxie par cotrimoxazole à faible dose prévient efficacement cette infection et constitue le standard depuis des décennies. Le même traitement est utilisé pour la prophylaxie de la toxoplasmose.
Qu'est-ce que le syndrome de Stevens Johnson ?
Le syndrome de Stevens Johnson est une réaction cutanée rare mais potentiellement mortelle caractérisée par une formation importante de vésicules, une atteinte des muqueuses et un décollement cutané. Les sulfonamides sont l'une des causes les plus fréquentes. En cas d'apparition d'une nouvelle éruption cutanée étendue avec atteinte des muqueuses au cours des 2 premières semaines d'un traitement par cotrimoxazole, interruption immédiate et admission aux urgences. Le traitement est réalisé dans des unités de brûlures.
Pourquoi le cotrimoxazole est-il moins utilisé aujourd'hui pour la cystite ?
En Allemagne et dans de nombreux autres pays, le taux de résistance d'E. coli, l'agent pathogène principal des infections urinaires non compliquées, au cotrimoxazole a dépassé 30 pour cent. La directive S3 allemande recommande donc le pivmécillinam, la fosfomycine ou la nitrofurantoïne comme traitement de première intention. Le cotrimoxazole peut être utilisé si la situation de résistance est évaluée individuellement.
Sources
- Gelbe Liste, profil de substance active Cotrimoxazole
- Directive S3 AWMF infections urinaires non compliquées et traitement des infections opportunistes VIH
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux
- EMA Informations pour les professionnels Préparations Cotrimoxazole
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