Baricitinib
Inhibiteur oral de JAK 1 et JAK 2 dans la polyarthrite rhumatoïde et la pelade
Le baricitinib est un inhibiteur oral sélectif des Janus kinases (JAK 1 et JAK 2) développé par Eli Lilly et Incyte. L'EMA a octroyé en 2017 l'autorisation de mise sur le marché sous le nom commercial Olumiant pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez l'adulte. Depuis 2020, le baricitinib est également autorisé dans le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère, et depuis 2022 dans la pelade sévère. Pendant la pandémie, le baricitinib a connu une notoriété temporaire comme traitement adjuvant chez les patients hospitalisés atteints de Covid 19.
En tant qu'inhibiteur de JAK, le baricitinib appartient aux DMARDs synthétiques ciblés. Son principe d'action diffère fondamentalement de celui des DMARDs classiques (méthotrexate, sulfasalazine) et des biothérapies (inhibiteurs du TNF α, inhibiteurs de l'IL 6). La disponibilité orale et l'action intracellulaire offrent un avantage de confort par rapport aux biothérapies injectées. Parallèlement, les autorités européennes ont émis en 2023 une mise en garde concernant les risques cardiovasculaires et néoplasiques chez les patients à risque, ce qui rend la prescription plus conservatrice.
Mécanisme d'action
Les Janus kinases (JAK 1, JAK 2, JAK 3, TYK2) sont des tyrosine kinases intracellulaires qui relient les récepteurs de cytokines à la voie de signalisation STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription). Les cytokines telles que les interférons, les interleukines et les facteurs de croissance activent les JAK, qui à leur tour phosphorylent les STAT ; ces derniers migrent dans le noyau et régulent l'expression génique. Cette voie contrôle de nombreuses réactions inflammatoires et processus immunitaires.
Le baricitinib inhibe préférentiellement JAK 1 et JAK 2, avec une affinité plus faible pour JAK 3 et TYK2. Ce blocage atténue les signaux de l'interleukine 6, de l'interleukine 12, de l'interleukine 23, de l'interféron α, de l'interféron γ, du facteur stimulant les colonies de granulocytes et macrophages, ainsi que d'autres cytokines. La conséquence est un amortissement de la cascade inflammatoire, cliniquement efficace notamment dans la polyarthrite rhumatoïde, la dermatite atopique et les dermatoses auto immunes.
La biodisponibilité orale est d'environ 80 pour cent, la demi vie de 12 heures. La substance est majoritairement éliminée par voie rénale sous forme inchangée, ce qui impose une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale. L'effet sur les paramètres cliniques apparaît généralement en 2 à 4 semaines.
Indications
- Polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez l'adulte après réponse insuffisante ou intolérance aux DMARDs conventionnels ou aux biothérapies
- Dermatite atopique modérée à sévère chez l'adulte candidat à un traitement systémique
- Pelade sévère chez l'adulte présentant plus de 50 pour cent de perte capillaire du cuir chevelu
- Arthrite juvénile idiopathique chez les patients à partir de 2 ans (autorisation 2023)
Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires, chez les fumeurs de plus de 50 ans ou avec antécédent néoplasique, le baricitinib doit être utilisé avec plus de réserve selon l'information Rote Hand 2023. Les inhibiteurs du TNF α sont préférés dans ces groupes.
Posologie et administration
Dose standard : 4 mg une fois par jour. Pour les patients de plus de 75 ans, à risque infectieux accru ou en traitement d'entretien prolongé : 2 mg une fois par jour. Association avec le méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde : possible et souvent judicieuse.
La prise se fait par voie orale, avec ou sans repas, à la même heure de la journée. Les comprimés sont avalés entiers avec un liquide. L'évaluation thérapeutique a lieu après 12 à 16 semaines ; en l'absence de réponse, l'indication doit être réévaluée.
Insuffisance rénale : pour un DFGe entre 30 et 60 ml/min, 2 mg une fois par jour ; pour un DFGe inférieur à 30 ml/min, non recommandé. Insuffisance hépatique : pas d'adaptation en cas d'atteinte légère à modérée, utilisation non recommandée en cas d'atteinte sévère. Inhibiteurs d'OAT3 (probénécide) : opter pour 2 mg une fois par jour. Lymphocytes inférieurs à 0,5 × 10⁹/l : interruption du traitement jusqu'à récupération.
Effets indésirables
Très fréquents et fréquents : infections des voies respiratoires supérieures, réactivation du zona (risque accru par rapport aux inhibiteurs du TNF), infections urinaires, céphalées, nausées, acné, élévation du cholestérol, élévation de la créatine kinase, élévation des enzymes hépatiques.
Peu fréquents : thromboembolies veineuses incluant thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, infections graves telles que pneumonie, réactivation tuberculeuse, sepsis, infections opportunistes.
Risques rares mais importants : lymphomes et autres néoplasies (surtout chez les fumeurs de plus de 65 ans), événements cardiovasculaires tels qu'infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral, perforations gastro intestinales, leucopénie, neutropénie, anémie.
Information Rote Hand 2023 : l'EMA a émis pour l'ensemble de la classe des inhibiteurs de JAK une mise en garde renforcée concernant les néoplasies, les événements cardiovasculaires et les thromboembolies. Chez les patients de plus de 65 ans, les fumeurs, les personnes avec antécédent néoplasique ou pathologie vasculaire athéroscléreuse, les inhibiteurs de JAK ne doivent être utilisés que si aucune alternative thérapeutique n'est possible.
Interactions
- Inhibiteurs puissants d'OAT3 (probénécide) : augmentation nette du taux plasmatique, réduction de dose à 2 mg
- Vaccins vivants (ROR, varicelle, fièvre jaune, vaccin vivant contre le zona) : à éviter pendant et au moins 4 semaines après la fin du traitement
- Vaccins inactivés : possibles, réponse immunitaire partiellement réduite, vaccination contre la grippe et le pneumocoque recommandée
- Autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs (biothérapies, ciclosporine, tacrolimus) : association non recommandée en raison du risque infectieux additif
- Méthotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine : association possible et souvent judicieuse dans la polyarthrite rhumatoïde
- Contraceptifs hormonaux, digoxine, simvastatine : aucune interaction cliniquement pertinente documentée
Précautions particulières
Bilan avant traitement : tuberculose (test IGRA), sérologie de l'hépatite B et C, statut VIH en cas de risque, statut vaccinal, hémogramme avec formule, fonction rénale et hépatique, lipides. Les vaccinations vivantes doivent être effectuées au moins 4 semaines avant l'initiation du traitement.
Surveillance en cours de traitement : hémogramme après 4 et 12 semaines, puis tous les 3 mois. Des lymphocytes inférieurs à 0,5, des neutrophiles inférieurs à 1,0 ou une hémoglobine inférieure à 8,0 imposent l'interruption du traitement. Lipides après 12 semaines, puis annuellement. Bilan hépatique régulier. Dépistage annuel des cancers cutanés chez les patients exposés aux UV.
Zona : le risque est environ deux fois plus élevé sous inhibiteurs de JAK que sous inhibiteurs du TNF. Les patients doivent être informés des signes précoces (douleur à type de brûlure, éruption cutanée dans un dermatome) ; le vaccin inactivé contre le zona (Shingrix) est recommandé et autorisé sous traitement par inhibiteur de JAK.
Grossesse : le baricitinib est contre indiqué ; les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. Allaitement : le passage dans le lait maternel n'est pas exclu, l'allaitement sous traitement n'est pas recommandé.
Covid 19 : le baricitinib a bénéficié d'une autorisation d'urgence chez les patients hospitalisés gravement atteints de Covid 19 et a été utilisé en association avec la dexaméthasone. Avec la diminution des formes graves pandémiques, l'importance de cette indication a reculé.
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Questions fréquentes
En quoi un inhibiteur de JAK diffère t il d'une biothérapie ?
Les biothérapies comme les anticorps anti TNF ou les bloqueurs de l'IL 6 se lient à de grandes protéines extracellulaires et sont injectées ou perfusées. Les inhibiteurs de JAK sont de petites molécules prises par voie orale qui agissent de manière intracellulaire sur plusieurs voies de signalisation cytokinique. L'effet est donc plus large, mais le profil d'effets indésirables est différent, notamment pour le risque infectieux et les paramètres biologiques.
Pourquoi la mise en garde de l'EMA en 2023 ?
Une grande étude comparative (ORAL Surveillance avec le tofacitinib) a mis en évidence un risque accru d'infarctus du myocarde, de néoplasies et de thromboembolies chez les fumeurs et les patients avec antécédents cardiovasculaires de plus de 50 ans. L'EMA a étendu cette mise en garde par précaution à l'ensemble de la classe des inhibiteurs de JAK, dont le baricitinib. L'indication est donc devenue plus conservatrice dans les groupes à risque.
Quand l'effet apparaît il ?
Dans la polyarthrite rhumatoïde, les douleurs articulaires et la raideur matinale s'améliorent souvent dès 1 à 2 semaines, l'effet complet apparaît après 12 semaines. Dans la dermatite atopique, l'amélioration du prurit survient également rapidement. Dans la pelade, il faut plusieurs mois avant une repousse capillaire visible, les premiers résultats s'évaluant après 6 à 9 mois.
Puis je suspendre le traitement en cas d'infection ?
En cas d'infection aiguë grave, le baricitinib est suspendu en concertation avec le médecin traitant jusqu'à résolution de l'infection. Pour un rhume viral bénin, une pause n'est généralement pas nécessaire. Fièvre, toux intense, dyspnée, éruption de zona ou diarrhées graves doivent toujours être évalués médicalement avant la reprise du comprimé.
Sources
- EMA, Olumiant (baricitinib) EPAR
- AWMF, ligne directrice S2e polyarthrite rhumatoïde et dermatite atopique
- Gelbe Liste, profil du principe actif baricitinib
- BfArM, institut fédéral allemand des médicaments et dispositifs médicaux
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