Baricitinib
Oraler JAK 1 und JAK 2 Inhibitor bei rheumatoider Arthritis und Alopecia areata
Baricitinib ist ein oraler, selektiver Januskinase Inhibitor (JAK 1 und JAK 2) von Eli Lilly und Incyte. Die EMA erteilte 2017 die Zulassung unter dem Handelsnamen Olumiant zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen. Seit 2020 ist Baricitinib zusätzlich zur Therapie der mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis zugelassen, seit 2022 bei schwerer Alopecia areata. In der Pandemie erlangte Baricitinib temporäre Bekanntheit als Zusatztherapie bei hospitalisierten Covid 19 Patienten.
Als JAK Inhibitor gehört Baricitinib zu den sogenannten zielgerichteten synthetischen DMARDs. Das Wirkprinzip unterscheidet sich grundlegend von klassischen DMARDs (Methotrexat, Sulfasalazin) und von Biologika (TNF α Inhibitoren, IL 6 Inhibitoren). Die orale Verfügbarkeit und die intrazelluläre Wirkung bieten einen Komfortvorteil gegenüber injizierten Biologika. Gleichzeitig haben die europäischen Behörden 2023 eine Warnung zu kardiovaskulären und malignen Risiken bei Risikopatienten veröffentlicht, was die Indikationsstellung konservativer macht.
Wirkmechanismus
Januskinasen (JAK 1, JAK 2, JAK 3, TYK2) sind intrazelluläre Tyrosinkinasen, die Zytokinrezeptoren mit dem STAT Signalweg (Signal Transducers and Activators of Transcription) verbinden. Zytokine wie Interferone, Interleukine und Wachstumsfaktoren aktivieren JAKs, die wiederum STATs phosphorylieren, diese wandern in den Kern und regulieren die Genexpression. Über diesen Pfad werden viele Entzündungsreaktionen und Immunprozesse gesteuert.
Baricitinib hemmt präferentiell JAK 1 und JAK 2, mit geringerer Affinität JAK 3 und TYK2. Durch die Blockade werden die Signale von Interleukin 6, Interleukin 12, Interleukin 23, Interferon α, Interferon γ, Granulozyten Makrophagen Kolonie stimulierendem Faktor und anderen Zytokinen abgeschwächt. Die Folge ist eine Dämpfung der entzündlichen Kaskade, die besonders bei rheumatoider Arthritis, atopischer Dermatitis und Autoimmundermatosen klinisch wirksam ist.
Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 80 Prozent, die Halbwertszeit bei 12 Stunden. Die Substanz wird überwiegend renal unverändert ausgeschieden, weshalb die Dosis bei Niereninsuffizienz angepasst werden muss. Die Wirkung auf klinische Parameter tritt meist innerhalb von 2 bis 4 Wochen auf.
Anwendungsgebiete
- Mittelschwere bis schwere aktive rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen nach unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber konventionellen DMARDs oder Biologika
- Mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis bei Erwachsenen, die für eine systemische Therapie in Frage kommen
- Schwere Alopecia areata bei Erwachsenen mit mehr als 50 Prozent Haarverlust der Kopfhaut
- Juvenile idiopathische Arthritis bei Patienten ab 2 Jahren (Zulassung 2023)
Bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren, bei Rauchern über 50 Jahre oder mit Malignom in der Anamnese ist Baricitinib nach aktueller Rote Hand Information 2023 zurückhaltender einzusetzen. TNF α Inhibitoren werden in diesen Gruppen bevorzugt.
Dosierung und Einnahme
Standarddosis: 4 mg einmal täglich. Für Patienten über 75 Jahre oder mit erhöhtem Infektrisiko oder langfristiger Erhaltung: 2 mg einmal täglich. Kombination mit Methotrexat bei rheumatoider Arthritis: möglich und häufig sinnvoll.
Die Einnahme erfolgt oral mit oder ohne Mahlzeit zur gleichen Tageszeit. Tabletten unzerkaut mit Flüssigkeit schlucken. Die Therapiebeurteilung erfolgt nach 12 bis 16 Wochen, bei ausbleibendem Ansprechen ist die Indikation zu überprüfen.
Niereninsuffizienz: bei eGFR 30 bis 60 ml/min 2 mg einmal täglich, bei eGFR unter 30 ml/min nicht empfohlen. Leberinsuffizienz: bei leichter bis moderater Einschränkung keine Dosisanpassung, bei schwerer Einschränkung Anwendung nicht empfohlen. OAT3 Inhibitoren (Probenecid): 2 mg einmal täglich wählen. Lymphozytenzahl unter 0,5 × 10⁹/l: Therapieunterbrechung bis zur Erholung.
Nebenwirkungen
Sehr häufig und häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Herpes zoster Reaktivierung (erhöhtes Risiko im Vergleich zu TNF Inhibitoren), Harnwegsinfekte, Kopfschmerzen, Übelkeit, Akne, erhöhte Cholesterinwerte, erhöhte Kreatinkinase, Leberenzymerhöhung.
Gelegentlich: venöse Thromboembolien einschließlich tiefer Beinvenenthrombose und Lungenembolie, schwere Infektionen wie Pneumonie, Tuberkulose Reaktivierung, Sepsis, opportunistische Infektionen.
Seltene, aber wichtige Risiken: Lymphome und andere Malignome (vor allem bei Rauchern über 65 Jahre), kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkt und Schlaganfall, gastrointestinale Perforationen, Leukopenie, Neutropenie, Anämie.
Rote Hand Information 2023: Die EMA hat für die gesamte JAK Inhibitor Klasse eine verstärkte Warnung zu Malignomen, kardiovaskulären Ereignissen und Thromboembolien ausgesprochen. Bei Patienten über 65 Jahre, Rauchern, Malignomanamnese oder atherosklerotischer Gefäßerkrankung sollen JAK Inhibitoren nur eingesetzt werden, wenn keine alternative Therapie möglich ist.
Wechselwirkungen
- Starke OAT3 Inhibitoren (Probenecid): deutliche Erhöhung des Plasmaspiegels, Dosisreduktion auf 2 mg
- Lebendimpfstoffe (MMR, Varizellen, Gelbfieber, Zoster Lebendimpfstoff): während und mindestens 4 Wochen nach Ende der Therapie vermeiden
- Totimpfstoffe: möglich, Immunantwort teilweise reduziert, Influenza und Pneumokokken Impfung empfohlen
- Andere immunsuppressive oder immunmodulatorische Therapien (Biologika, Ciclosporin, Tacrolimus): Kombination nicht empfohlen wegen additivem Infektionsrisiko
- Methotrexat, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin: Kombination möglich und bei rheumatoider Arthritis häufig sinnvoll
- Hormonelle Kontrazeptiva, Digoxin, Simvastatin: keine klinisch relevanten Wechselwirkungen dokumentiert
Besondere Hinweise
Screening vor Therapiestart: Tuberkulose (IGRA Test), Hepatitis B und C Serologie, HIV Status bei Risiko, Impfstatus, Blutbild mit Differentialblutbild, Nieren und Leberfunktion, Lipide. Lebendimpfungen mindestens 4 Wochen vor Therapiebeginn auffrischen.
Monitoring während Therapie: Blutbild nach 4 und 12 Wochen, dann alle 3 Monate. Lymphozyten unter 0,5, Neutrophile unter 1,0 oder Hämoglobin unter 8,0 erfordern Therapieunterbrechung. Lipide nach 12 Wochen, dann jährlich. Leberwerte regelmäßig. Hautkrebs Screening jährlich bei UV exponierten Patienten.
Herpes zoster: Das Risiko ist unter JAK Inhibitoren etwa doppelt so hoch wie unter TNF Inhibitoren. Patienten sollen über frühe Zeichen (brennender Schmerz, Hautausschlag im Dermatom) informiert werden, Zoster Totimpfstoff (Shingrix) ist empfohlen und unter JAK Therapie zulässig.
Schwangerschaft: Baricitinib ist kontraindiziert, Frauen im gebärfähigen Alter müssen sichere Kontrazeption anwenden. Stillzeit: Übergang in die Muttermilch nicht ausgeschlossen, Stillen unter Therapie nicht empfohlen.
Covid 19: Baricitinib hat eine Notfallzulassung für schwer erkrankte hospitalisierte Covid 19 Patienten erhalten und wurde in Kombination mit Dexamethason eingesetzt. Mit dem Abklingen schwerer Pandemieverläufe hat die Bedeutung dieser Indikation abgenommen.
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Häufig gestellte Fragen
Wie unterscheidet sich ein JAK Inhibitor von einem Biologikum?
Biologika wie TNF Antikörper oder IL 6 Blocker binden große extrazelluläre Proteine und werden gespritzt oder infundiert. JAK Inhibitoren sind kleine Moleküle, die oral eingenommen werden und intrazellulär an mehreren Zytokinsignalwegen angreifen. Die Wirkung ist daher breiter, aber auch das Nebenwirkungsprofil unterscheidet sich, insbesondere beim Infektionsrisiko und bei Labor Parametern.
Warum die Warnung der EMA 2023?
Eine große Vergleichsstudie (ORAL Surveillance bei Tofacitinib) zeigte bei Rauchern und kardiovaskulär vorerkrankten Patienten über 50 Jahre ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt, Malignome und Thromboembolien. Die EMA übertrug die Warnung vorsorglich auf die gesamte Klasse der JAK Inhibitoren einschließlich Baricitinib. Die Indikationsstellung ist deshalb bei Risikogruppen konservativer geworden.
Wann setzt die Wirkung ein?
Bei rheumatoider Arthritis bessern sich Gelenkschmerzen und Morgensteifigkeit oft schon nach 1 bis 2 Wochen, die volle Wirkung zeigt sich nach 12 Wochen. Bei atopischer Dermatitis setzen Besserungen des Juckreizes ebenfalls rasch ein. Bei Alopecia areata dauert es Monate bis zur sichtbaren Haarregeneration, erste Ergebnisse werden nach 6 bis 9 Monaten beurteilt.
Kann ich bei Infekten die Therapie pausieren?
Bei akuten schweren Infektionen wird Baricitinib in Absprache mit dem behandelnden Arzt pausiert, bis die Infektion überstanden ist. Bei leichten viralen Erkältungen ist eine Pause meist nicht nötig. Fieber, starker Husten, Atemnot, Herpes zoster Eruption oder schwere Durchfälle sollten immer ärztlich abgeklärt werden, bevor die Tablette wieder eingenommen wird.
Quellen
- EMA, Olumiant (Baricitinib) EPAR
- AWMF, S2e Leitlinie Rheumatoide Arthritis und Atopische Dermatitis
- Gelbe Liste, Baricitinib Wirkstoffprofil
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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