Relugolix : Antagoniste Oral du GnRH pour le Cancer de la Prostate et les Fibromes Utérins
Le relugolix est un antagoniste oral du récepteur de la gonadolibérine (GnRH), représentant le premier agent oral de cette classe pharmacologique à atteindre la pratique clinique. Contrairement aux agonistes du GnRH, le relugolix produit un blocage rapide et compétitif des récepteurs hypophysaires du GnRH sans déclencher la poussée hormonale initiale associée à l'administration d'agonistes. Commercialisé sous le nom d'Orgovyx pour le cancer de la prostate avancé et comme Ryeqo (en association avec l'estradiol et l'acétate de noréthindrone) pour les fibromes utérins symptomatiques, il offre une alternative orale pratique aux formes injectables de traitement hormonal.
L'absence de poussée de testostérone constitue un avantage clinique important par rapport aux agonistes du GnRH tels que la leuproréline ou la gosréline, qui stimulent initialement les récepteurs du GnRH et provoquent une augmentation transitoire de la testostérone pouvant aggraver temporairement les symptômes chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique.
Mécanisme d'action
Le relugolix bloque de manière compétitive et réversible les récepteurs du GnRH sur les cellules gonadotropes de l'hypophyse antérieure. Dans des conditions physiologiques normales, la libération pulsatile de GnRH par l'hypothalamus stimule ces récepteurs, provoquant la libération hypophysaire de LH et de FSH. La LH stimule à son tour les cellules de Leydig testiculaires pour produire de la testostérone. En bloquant les récepteurs du GnRH, le relugolix empêche la sécrétion de LH et de FSH, supprimant ainsi la production de testostérone et ramenant les taux sériques à des niveaux de castration en quelques jours d'initiation. Substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) et du CYP3A4, ces voies de transport et de métabolisme sont pertinentes pour les interactions médicamenteuses potentielles.
Indications
Pour le cancer de la prostate, le relugolix (Orgovyx) est indiqué dans le cancer de la prostate avancé hormonosensible chez les adultes nécessitant un traitement par déprivation androgénique. L'essai de phase 3 HERO a démontré la non-infériorité du relugolix par rapport à la leuproréline pour maintenir la suppression de la testostérone à des niveaux de castration, avec de meilleurs résultats cardiovasculaires. Pour les fibromes utérins, le relugolix en association avec l'estradiol et l'acétate de noréthindrone (Ryeqo) est indiqué pour la prise en charge des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins chez les femmes préménopausées adultes.
Posologie et administration
Pour le cancer de la prostate (Orgovyx), la dose de charge est de 360 mg prise oralement en dose unique le premier jour, suivie de 120 mg une fois par jour par la suite. La dose de charge permet une suppression rapide de la testostérone en environ 4 jours. Pour les fibromes utérins (Ryeqo), la dose est d'un comprimé contenant relugolix 40 mg, estradiol 1 mg et acétate de noréthindrone 0,5 mg, pris une fois par jour. La durée du traitement pour les fibromes utérins est généralement limitée à 24 mois.
Effets indésirables
Le profil des effets indésirables du relugolix dans le cancer de la prostate reflète les conséquences des taux de testostérone au niveau de la castration. Les bouffées de chaleur sont l'effet indésirable le plus fréquent. La fatigue, les douleurs musculosquelettiques et les modifications pondérales sont également fréquemment rapportées. La réduction de la densité minérale osseuse, la dyslipidémie et la résistance à l'insuline sont des effets associés à la privation androgénique à long terme. Pour le traitement des fibromes utérins avec Ryeqo, le composant hormonal complémentaire réduit substantiellement les bouffées de chaleur et la perte osseuse.
Interactions
Le relugolix est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) et du CYP3A4. Les inducteurs combinés de P-gp et du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis réduisent significativement les concentrations plasmatiques du relugolix. Les inhibiteurs combinés de P-gp et du CYP3A4 peuvent augmenter l'exposition au relugolix. Les médicaments prolongeant le QT nécessitent une surveillance lors de leur utilisation concomitante avec la privation androgénique.
Remarques particulières
Un avantage pratique clé du relugolix est sa voie d'administration orale, qui élimine le besoin d'injections régulières. Avant de prescrire le relugolix pour le cancer de la prostate, le médecin prescripteur doit examiner tous les médicaments concomitants pour leur potentiel d'interaction avec la P-gp et le CYP3A4. Le suivi de la densité osseuse par DEXA est recommandé pour les patients sous privation androgénique à long terme.
Sujets connexes
Questions fréquentes
Qu'est-ce que la poussée de testostérone et pourquoi le relugolix l'évite-t-il ?
Lorsque les agonistes du GnRH tels que la leuproréline sont administrés pour la première fois, ils sur-stimulent initialement les récepteurs du GnRH avant de provoquer leur régulation négative. Cette sur-stimulation initiale déclenche une poussée transitoire de LH et FSH, qui augmente brièvement la testostérone au-dessus des niveaux de base. Chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique, cette poussée peut temporairement stimuler la croissance tumorale et aggraver les symptômes. Le relugolix, en tant qu'antagoniste compétitif, bloque directement les récepteurs du GnRH dès la première dose sans stimulation initiale, ce qui signifie que la suppression de la testostérone commence dans les jours suivants et qu'aucune poussée ne se produit.
Quelle est la vitesse de récupération de la testostérone après l'arrêt du relugolix ?
Le relugolix étant administré sous forme de comprimé oral quotidien et étant compétitivement réversible au niveau des récepteurs du GnRH, les taux de testostérone commencent à récupérer relativement rapidement après la dernière dose. Dans les études cliniques, la plupart des patients ont montré une récupération de la testostérone au-dessus des niveaux de castration dans les 90 jours suivant l'arrêt du relugolix. Cela est favorable comparé aux formulations d'agonistes du GnRH en dépôt injectable, qui peuvent supprimer la testostérone pendant 3 à 12 mois après la dernière injection.
Le relugolix peut-il remplacer la privation androgénique injectable chez tous les patients ?
Le relugolix est une alternative viable à la privation androgénique injectable pour la plupart des hommes atteints d'un cancer de la prostate avancé nécessitant une suppression de la testostérone. Les principales considérations cliniques sont les interactions médicamenteuses impliquant la P-gp et le CYP3A4, l'adhérence à la prise orale quotidienne (essentielle pour maintenir la suppression) et la nécessité d'une prise orale régulière sans surveillance médicale. La prise de décision partagée entre le patient et l'oncologue est recommandée.
Sources
- Shore ND et al. Relugolix Oral pour la Privation Androgénique dans le Cancer de la Prostate Avancé (HERO). N Engl J Med. 2020.
- EMA : Orgovyx (relugolix) Résumé des caractéristiques du produit, version en vigueur.