Rabéprazole : inhibiteur de la pompe à protons de deuxième génération

Le rabéprazole (nom commercial Pariet, nombreux génériques) appartient à la classe des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et inhibe de façon fiable et durable la production d'acide gastrique. La substance a été autorisée au Japon en 1998, suivie par l'UE et les États-Unis. Comme tous les IPP, le rabéprazole se lie de manière covalente à la H+/K+ ATPase (pompe à protons) des cellules pariétales gastriques et bloque l'étape finale de la sécrétion acide.

En pratique, le rabéprazole est utilisé dans le reflux gastro-œsophagien, l'ulcère peptique et l'éradication d'Helicobacter pylori. Comparé à l'oméprazole, il présente une activation un peu plus rapide en milieu acide et une moindre dépendance au CYP2C19, ce qui peut être utile chez les patients à activité enzymatique réduite.

Mécanisme d'action

Le rabéprazole est un benzimidazole substitué qui circule dans le plasma sous forme de prodrogue inactive. Ce n'est qu'au niveau des canalicules sécrétoires des cellules pariétales (pH inférieur à 1,5) qu'il subit une protonation et un réarrangement en sulfénamide actif. Celui-ci se lie de manière covalente à des résidus cystéine de la sous-unité alpha de la H+/K+ ATPase, la pompe finale de la sécrétion acide.

La liaison étant covalente et irréversible, l'effet anti-acide dure beaucoup plus longtemps que ce que suggère la demi-vie plasmatique d'environ une heure. Seules les pompes à protons nouvellement synthétisées peuvent reprendre la production d'HCl, ce qui explique une durée d'action de 24 heures et plus.

Une particularité du rabéprazole est sa réduction non enzymatique partielle en métabolites thioéthers. L'activation est donc moins dépendante du CYP2C19 que celle de l'oméprazole, ce qui peut avoir un intérêt clinique en association avec le clopidogrel.

Indications

• Reflux gastro-œsophagien (RGO) : œsophagite érosive et non érosive, contrôle des symptômes, prophylaxie des récidives
• Ulcère duodénal et gastrique : traitement aigu et prophylaxie des récidives
• Éradication d'Helicobacter pylori : dans les trithérapies française ou italienne et les quadrithérapies à base de bismuth
• Syndrome de Zollinger Ellison : à fortes doses pour inhiber la sécrétion acide pathologique
• Prophylaxie de la gastropathie sous AINS : chez les patients à risque, comme alternative aux autres IPP

Posologie et administration

Œsophagite par reflux : 20 mg une fois par jour pendant 4 à 8 semaines. Entretien : 10 ou 20 mg par jour. RGO symptomatique sans endoscopie : 10 mg par jour à la demande.

Ulcère duodénal : 20 mg par jour pendant 4 semaines. Ulcère gastrique : 20 mg par jour pendant 6 à 8 semaines.

Éradication d'Helicobacter : 20 mg deux fois par jour avec deux antibiotiques (classiquement amoxicilline et clarithromycine) pendant 7 à 14 jours.

Syndrome de Zollinger Ellison : 60 mg par jour au départ, titration individuelle jusqu'à 100 ou 120 mg, éventuellement répartis en deux prises.

La prise se fait le matin avant le petit déjeuner, car les IPP sont les plus efficaces sur les pompes à protons actives. Les comprimés doivent être avalés entiers, l'enrobage gastro-résistant protégeant le principe actif du milieu acide gastrique.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. En cas d'insuffisance hépatique sévère, prudence en raison d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques.

Effets indésirables

Fréquents (1 à 10 %) : céphalées, nausées, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, flatulences, troubles du sommeil, asthénie, toux, pharyngite. La plupart régressent après les premiers jours.

Peu fréquents : dermatite, prurit, vertiges, élévation des transaminases hépatiques, troubles visuels, sécheresse buccale, dysgueusie.

Rares et très rares : anaphylaxie, syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique, néphrite interstitielle aiguë, hépatite jusqu'à insuffisance hépatique, agranulocytose, lupus érythémateux cutané subaigu.

Risques à long terme avec un traitement de plusieurs mois ou années :

• Hypomagnésémie avec tétanie, convulsions ou troubles du rythme cardiaque
• Carence en vitamine B12 par diminution de l'absorption dépendante du facteur intrinsèque
• Risque accru de fractures (hanche, vertèbres) en traitement prolongé à fortes doses
• Augmentation des infections (Clostridioides difficile, pneumonies)
• Carence en fer et possible altération de l'absorption du calcium

Interactions

• Atazanavir, nelfinavir, rilpivirine : absorption réduite par hausse du pH gastrique, association à éviter
• Kétoconazole, itraconazole, posaconazole en suspension : biodisponibilité réduite, préférer une forme comprimé ou un autre antifongique
• Méthotrexate : élévation et élimination retardée à fortes doses, suspendre l'IPP
• Digoxine : absorption augmentée, surveiller les concentrations
• Sels de fer, carbonate de calcium : absorption réduite, préférer les sels citrate ou gluconate
• Clopidogrel : le rabéprazole inhibe le CYP2C19 moins fortement que l'oméprazole et l'ésoméprazole, et constitue donc l'option à privilégier si un IPP est indispensable
• Warfarine : hausses de l'INR rapportées, surveillance recommandée

Précautions particulières

Grossesse : données limitées. Si un IPP est nécessaire, l'oméprazole est le mieux documenté. Le rabéprazole ne doit être utilisé que si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel.

Allaitement : passage dans le lait observé chez l'animal, données humaines manquantes. L'allaitement n'est pas recommandé selon les RCP.

Enfants : autorisé à partir de 12 ans dans l'œsophagite par reflux. Données chez l'enfant plus jeune limitées, sans autorisation en Allemagne.

Masquage d'un cancer gastrique : avant un traitement IPP prolongé, les symptômes d'alarme (perte de poids, anémie, dysphagie, hématémèse) doivent être explorés par endoscopie, les IPP pouvant masquer les symptômes d'un cancer gastrique.

Arrêt du traitement : après un traitement prolongé, une hypersécrétion acide rebond peut survenir et être confondue avec une aggravation de la maladie. Une diminution progressive sur deux à quatre semaines facilite l'arrêt.

Substances apparentées

• Omeprazol, le classique des IPP
• Pantoprazol avec un profil d'interaction particulièrement favorable
• Esomeprazole, l'eutomère de l'oméprazole
• Clopidogrel, dont l'activation dépend du CYP2C19
• Methotrexat, dont les concentrations peuvent augmenter sous IPP

Questions fréquentes

Sources

• EMA Agence européenne des médicaments
• BfArM Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
• AWMF Recommandations RGO et Helicobacter pylori
• Gelbe Liste monographie rabéprazole