Réserpine : alcaloïde végétal du Rauwolfia
La réserpine est un alcaloïde indolique extrait de la racine de Rauwolfia serpentina, un arbuste indien utilisé en médecine ayurvédique depuis des millénaires. Isolée pour la première fois sous forme pure en 1952, elle a été considérée dans les années 1950 et 1960 comme un antihypertenseur révolutionnaire. Elle compte aussi dans l'histoire psychiatrique : c'est l'une des premières substances aux propriétés antipsychotiques et elle a influencé la recherche sur les amines biogènes du SNC.
Aujourd'hui, en Allemagne, la réserpine n'est commercialisée que dans quelques associations contre l'hypertension et est peu utilisée du fait de son profil d'effets indésirables défavorable. Dans certains pays, notamment en Asie, elle reste utilisée. En recherche, elle sert d'outil pharmacologique pour étudier les systèmes monoaminergiques et de modèle animal de dépression et de maladie de Parkinson.
Mécanisme d'action
La réserpine inhibe de manière irréversible le transporteur vésiculaire des monoamines 2 (VMAT 2), qui transporte la noradrénaline, la dopamine, la sérotonine et, dans une moindre mesure, l'histamine dans les vésicules synaptiques. Lorsque le stockage vésiculaire est bloqué, les monoamines cytoplasmiques sont dégradées par la monoamine oxydase (MAO). Il en résulte une déplétion des stocks présynaptiques et un manque de neurotransmetteurs disponibles à la libération.
L'effet s'installe lentement : la réserpine s'accumule dans les vésicules présynaptiques et n'atteint son plein effet qu'après plusieurs jours à semaines. La disparition de l'effet est aussi retardée, dépendant de la synthèse de nouvelles vésicules et de transporteurs.
Cliniquement, cette pharmacologie produit :
- Effet antihypertenseur par baisse du tonus sympathique et libération réduite de catécholamines
- Effet antipsychotique par baisse de la neurotransmission dopaminergique
- Effets sédatifs et de modification de l'humeur
- Induction caractéristique de symptômes dépressifs chez les patients prédisposés
Indications
- Hypertension artérielle : indication historiquement importante, aujourd'hui de réserve, le plus souvent en association fixe avec un diurétique et la dihydralazine (Briserin et similaires)
- Traitement symptomatique des schizophrénies sévères résistantes : rare usage hors AMM, les antipsychotiques modernes étant presque toujours supérieurs
- Troubles du mouvement : dyskinésies tardives, troubles tic hors AMM
- Outil pharmacologique en recherche : modèle de Parkinson et de dépression chez l'animal
En pratique, la réserpine n'est plus que rarement prescrite en Allemagne et est surtout poursuivie dans des associations historiques chez des patients équilibrés depuis des décennies pour qui un changement n'a pas de sens.
Posologie et administration
Traitement antihypertenseur : 0,1 à 0,25 mg par jour en prise unique. Dose maximale : 0,5 mg par jour, à titre exceptionnel, avec un risque d'effets indésirables nettement accru.
En association : souvent 0,1 mg de réserpine combinés à un diurétique (hydrochlorothiazide) et à la dihydralazine.
Prise le matin, idéalement au cours d'un repas, pour limiter les troubles digestifs. L'effet plein n'apparaît qu'après plusieurs jours à semaines, ce qui rend les ajustements rapides peu pertinents.
Effets indésirables
Très fréquents : fatigue, somnolence, humeur dépressive, cauchemars, congestion nasale, sécheresse buccale, bradycardie, hypotension orthostatique.
Fréquents : douleurs abdominales, hypersécrétion gastrique (jusqu'à l'ulcère), diarrhée, troubles sexuels, prise de poids, rétention hydrique.
Peu fréquents : dépression marquée avec idées suicidaires, parkinsonisme (symptômes extrapyramidaux), confusion, bronchospasme, réactions cutanées allergiques.
Rares : hyperprolactinémie avec galactorrhée ou gynécomastie, pancréatite, cancer du sein (lien controversé issu d'études anciennes), réactions agranulocytaires.
Points importants :
- L'humeur dépressive fréquente est le phénomène classique des manuels et la principale raison du recul de la substance
- Les patients aux antécédents de dépression ne devraient pas recevoir de réserpine
- En cas d'idées suicidaires soudaines : arrêt immédiat et avis psychiatrique
- Le risque d'ulcère gastrique impose la prudence en cas d'antécédents ulcéreux
- L'inhibition irréversible de VMAT 2 fait persister l'effet plusieurs jours après l'arrêt
Interactions
- IMAO : risque de crise hypertensive par libération initiale des monoamines stockées, association contre-indiquée ; intervalle minimum 14 jours
- Antidépresseurs tricycliques et ISRS : effet antagoniste et risque accru de réactions hypertensives
- Sympathomimétiques (à action directe, p. ex. adrénaline) : effet renforcé par sensibilisation des récepteurs
- Sympathomimétiques (à action indirecte, p. ex. tyramine, pseudoéphédrine) : effet diminué, les stocks étant épuisés
- Lévodopa : perte d'effet par baisse du stockage dopaminergique, éviter l'association
- Autres antihypertenseurs : baisse tensionnelle additive
- Alcool : sédation renforcée
- Glycosides digitaliques : bradycardie potentialisée
Précautions particulières
Grossesse : uniquement sur indication stricte, la réserpine traversant le placenta et pouvant provoquer chez le nouveau-né congestion nasale, troubles de la succion et troubles respiratoires.
Allaitement : passage dans le lait, à éviter si possible.
Contre-indications : dépression active ou idées suicidaires, maladie de Parkinson, ulcère peptique, insuffisance rénale sévère, phéochromocytome, bradycardie marquée ou troubles de conduction, troisième trimestre de grossesse.
Patients âgés : sensibilité accrue, risque d'hypotension orthostatique et de chute. La liste PRISCUS classe la réserpine comme potentiellement inappropriée.
Changement de traitement : en cas de passage à un antihypertenseur moderne, décroissance lente, l'effet rémanent pouvant induire une chute tensionnelle inattendue.
Chirurgie d'urgence : en chirurgie programmée, idéalement pause de 1 à 2 semaines avant l'intervention pour éviter les problèmes hémodynamiques peropératoires. En urgence, informer l'équipe d'anesthésie.
Substances apparentées
- Clopidogrel comme protection cardiovasculaire moderne
- Énalapril, IEC, antihypertenseur standard actuel
- Propranolol, bêta-bloquant classique
- Lévodopa, principe actif clé dans la maladie de Parkinson
Questions fréquentes
Pourquoi la réserpine est-elle peu utilisée aujourd'hui ?
Des antihypertenseurs plus sûrs et mieux tolérés (IEC, sartans, inhibiteurs calciques, bêta-bloquants) l'ont supplantée. La fréquence des humeurs dépressives, l'induction d'un parkinsonisme et la pharmacocinétique lente peu maîtrisable la cantonnent à la réserve.
La réserpine peut-elle vraiment induire une dépression ?
Oui, c'est bien documenté. Jusqu'à 10 % des patients développent des symptômes dépressifs, parfois sévères. Les observations des années 1950 ont fortement contribué à l'hypothèse monoaminergique de la dépression. Antécédents de dépression : contre-indication.
Combien de temps la réserpine continue-t-elle d'agir après l'arrêt ?
Comme la réserpine inhibe irréversiblement VMAT 2, l'effet persiste tant que de nouvelles vésicules et de nouveaux transporteurs ne sont pas synthétisés. Cliniquement, effet rémanent sur plusieurs jours à semaines, à prendre en compte lors d'un changement de traitement et avant chirurgie.
La réserpine garde-t-elle un rôle en recherche ?
Oui. En pharmacologie expérimentale, elle est utilisée comme outil pour étudier le rôle des monoamines dans le SNC. Les modèles animaux classiques de dépression et de Parkinson reposent sur la déplétion des stocks induite par la réserpine.
Sources
- BfArM Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
- EMA Agence européenne des médicaments
- Recommandation AWMF hypertension
- Gelbe Liste monographie réserpine
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