Relugolix: Oraler GnRH-Antagonist bei Prostatakarzinom
Relugolix ist ein oral wirksamer Antagonist des Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptors (GnRH-Rezeptor, auch LHRH-Rezeptor). Es ist der erste orale GnRH-Antagonist, der für die Behandlung des hormonempfindlichen Prostatakarzinoms zugelassen wurde. Als Monopräparat (Orgovyx) ist es in Europa und den USA für Männer mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom indiziert. Darüber hinaus ist Relugolix in Kombinationspräparaten mit Estradiol und Norethisteronacetat (Ryeqo) zur Behandlung starker Menstruationsblutungen durch Uterusmyome bei Frauen zugelassen.
Im Vergleich zu den klassischen GnRH-Agonisten (Leuprorelin, Buserelin, Goserelin) vermeidet Relugolix den sogenannten Testosteron-Flare, der bei GnRH-Agonisten zu Beginn der Therapie auftreten kann. Der Flare entsteht durch die initiale Stimulation der GnRH-Rezeptoren durch Agonisten, bevor die Downregulation einsetzt; bei Antagonisten wie Relugolix tritt er nicht auf. Dies ist besonders relevant bei Patienten mit symptomatischen Metastasen oder einem hohen Risiko für eine Flare-assoziierte Komplikation.
Wirkmechanismus
Relugolix bindet kompetitiv und reversibel an den GnRH-Rezeptor im Hypophysenvorderlappen. Durch Blockade des Rezeptors wird die Ausschüttung der gonadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) gehemmt. Der Abfall der LH-Spiegel führt innerhalb weniger Tage zu einem raschen und tiefen Abfall des Testosteronspiegels auf Kastrationsniveau (unter 50 ng/dL). Im Gegensatz zu GnRH-Agonisten, die zunächst einen Testosteronanstieg auslösen, bevor die Downregulation der Rezeptoren einsetzt, wirkt Relugolix sofort hemmend ohne diese initiale Stimulationsphase. Prostatakarzinomzellen sind in frühen Stadien hormonabhängig und wachsen unter stimuliertem Testosteronspiegel; die Kastration durch Hormonentzugstherapie verlangsamt das Tumorwachstum. Durch die orale Einnahme und kurze Halbwertszeit des Wirkstoffs normalisiert sich der Testosteronspiegel nach Absetzen deutlich schneller als nach Depotinjektionen mit GnRH-Agonisten.
Anwendungsgebiete
Relugolix (Orgovyx) ist zugelassen für die Behandlung erwachsener Männer mit hormonempfindlichem fortgeschrittenem Prostatakarzinom (metastasiert oder nicht-metastasiert, hoch-risiko lokal fortgeschritten). Die Androgendeprivationstherapie (ADT) mit Relugolix wird häufig in Kombination mit einer Strahlentherapie oder mit einer Zweitgenerations-Androgenrezeptor-Signalhemmung (Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid) durchgeführt. Relugolix in Kombination mit Estradiol und Norethisteronacetat (Ryeqo) ist bei prämenopausalen Frauen mit starker Menstruationsblutung durch Uterusmyome zugelassen, wenn eine chirurgische Intervention nicht geeignet ist. Die Add-back-Therapie mit Estradiol und Gestagen mildert die durch die Östrogendefizienz bedingten Nebenwirkungen (Hitzewallungen, Knochendichteverlust).
Dosierung und Einnahme
Beim Prostatakarzinom: Initialdosis 360 mg (3 Tabletten à 120 mg) als Einmaldosis, dann täglich 120 mg als Erhaltungsdosis. Die Tabletten sollten täglich zur gleichen Zeit eingenommen werden, mit oder ohne Mahlzeit. Beim Auslassen einer Dosis: Einnahme so bald wie möglich, sofern die nächste reguläre Einnahme nicht in weniger als 12 Stunden fällt. Bei Frauen mit Uterusmyomen (Ryeqo): Eine Tablette täglich (40 mg Relugolix + 1 mg Estradiol + 0,5 mg Norethisteronacetat). Maximale Therapiedauer 24 Monate. Dosisanpassungen bei Niereninsuffizienz sind nicht erforderlich; bei schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten. P-gp-Inhibitoren können die Relugolix-Exposition erhöhen.
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen entsprechen weitgehend denen aller Hormonentzugstherapien beim Mann: Hitzewallungen (sehr häufig, über 50 Prozent), Libidoverlust, erektile Dysfunktion, Fatigue und Stimmungsschwankungen sind die häufigsten Beschwerden. Knochendichteverlust (Osteoporose) und erhöhtes Frakturrisiko treten bei Langzeittherapie auf; DXA-Kontrollen und ggf. Bisphosphonat-Supplementierung sind indiziert. Metabolische Effekte umfassen Gewichtszunahme, Glukoseintoleranz und Dyslipidämie im Rahmen eines metabolischen Syndroms. Das kardiovaskuläre Risiko erscheint in der HERO-Studie unter Relugolix geringer als unter Leuprorelin, da MACE-Ereignisse (Major Adverse Cardiovascular Events) seltener auftraten, was auf die schnellere Testosteron-Erholung nach Absetzen und die fehlende Flare-Phase zurückgeführt wird. Anämie ist bei länger bestehender Kastration möglich.
Wechselwirkungen
Relugolix ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP). P-gp-Inhibitoren (Ciclosporin, Itraconazol, Erythromycin, Verapamil) können den Relugolix-Plasmaspiegel erhöhen und sollten wenn möglich vermieden werden; falls notwendig, Relugolix mindestens 6 Stunden nach dem P-gp-Inhibitor einnehmen. P-gp-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) können die Relugolix-Exposition reduzieren und die Wirksamkeit beeinträchtigen; diese Kombination ist zu vermeiden. QTc-verlängernde Arzneimittel sollten bei Patienten unter Hormonentzugstherapie mit Vorsicht eingesetzt werden, da ADT selbst das QTc-Intervall verlängern kann. Antidiabetika sind ggf. anzupassen, da ADT die Insulinsensitivität verringern kann.
Besondere Hinweise
Relugolix ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel und wird in der onkologischen und urologischen Praxis eingesetzt. Vor Therapiebeginn sollten Knochendichte (DXA), Blutglukose, Lipide und EKG dokumentiert werden. Regelmäßige Kontrollen des Testosteron- und PSA-Spiegels bestätigen das Therapieansprechen. Bei Unterbrechung der Therapie durch Einnahmefehler normalisiert sich der Testosteronspiegel deutlich schneller als unter GnRH-Agonisten-Depotpräparaten, was sowohl ein Vorteil (bei Nebenwirkungsmanagement, kurzzeitiger Behandlung) als auch ein Nachteil (bei Vergessen der Einnahme) sein kann. Patienten müssen über die Bedeutung der täglichen regelmäßigen Einnahme instruiert werden. Bei Frauen unter Ryeqo sind regelmäßige Blutdruckkontrollen und gynäkologische Verlaufskontrollen empfohlen.
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Häufig gestellte Fragen
Was ist der Testosteron-Flare und warum ist Relugolix vorteilhaft?
Bei GnRH-Agonisten (Leuprorelin, Goserelin) kommt es zu Therapiebeginn zunächst zur Stimulation der Hypophysenrezeptoren, was einen vorübergehenden Testosteronanstieg (Flare) über 1 bis 2 Wochen auslöst. Dieser Flare kann bei Patienten mit Knochenmetastasen zu akuter Schmerzverstärkung oder anderen tumorassoziierten Komplikationen führen. Relugolix blockiert die Rezeptoren sofort ohne Stimulationsphase, sodass kein Flare auftritt und der Testosteronabfall rasch (innerhalb von 4 Tagen) einsetzt. Dies ist besonders relevant für Patienten mit symptomatischer metastatischer Erkrankung.
Wie schnell sinkt der Testosteronspiegel unter Relugolix?
In der HERO-Studie erreichten über 56 Prozent der mit Relugolix behandelten Männer bereits am Tag 4 einen Testosteronspiegel unter 50 ng/dL (Kastrationsniveau). Nach einem Monat lagen über 96 Prozent der Patienten dauerhaft im Kastrationsbereich. Dies ist deutlich schneller als bei monatlichen GnRH-Agonisten-Depotinjektionen, bei denen der Kastrationsspiegel nach etwa 3 bis 5 Wochen erreicht wird, und ohne die vorhergehende Flare-Phase.
Was passiert, wenn ich Relugolix vergesse?
Da Relugolix täglich oral eingenommen werden muss, kann eine vergessene Dosis den Testosteronspiegel rasch wieder ansteigen lassen, da keine langwirkende Depotformulierung vorhanden ist. Patienten sollten die vergessene Dosis so bald wie möglich einnehmen, sofern die nächste reguläre Einnahme nicht in weniger als 12 Stunden fällt. Regelmäßige Einnahme zur gleichen Tageszeit und Erinnerungshilfen (Pillendose, App) sind besonders wichtig. Bei konsistent vergessenen Dosen sollte der Arzt informiert werden, da PSA-Anstieg oder Testosterondurchbruch möglich sind.
Quellen
- Shore ND et al. HERO Trial. N Engl J Med 2020
- EMA: Orgovyx (Relugolix) EPAR 2022
- EAU-Leitlinien: Prostatakarzinom 2023