Revolade : Nom commercial d'Eltrombopag, agoniste du récepteur de la thrombopoïétine
Revolade (Promacta aux États-Unis) est le nom commercial de l'Eltrombopag, un agoniste oral du récepteur de la thrombopoïétine de petite taille moléculaire. L'Eltrombopag a été approuvé en 2010 dans l'Union européenne pour le traitement du purpura thrombocytopénique immunologique (PTI) chronique chez l'adulte, puis son utilisation a été étendue au PTI pédiatrique, à l'anémie aplasique grave (réfractaire ou en première ligne associée à l'immunosuppression) et à la thrombocytopénie chronique associée à une maladie hépatique liée à l'hépatite C.
Revolade représente une innovation majeure en hématologie, car il stimule la production plaquettaire sans effet immunosuppresseur. Ce fut un changement de paradigme loin des glucocorticoïdes, de la splénectomie et du rituximab comme thérapies du PTI vers un mimétique ciblé de la thrombopoïétine. Romiplostim (Nplate) est un médicament comparable pour administration sous-cutanée, les deux appartiennent aujourd'hui à la première ou deuxième ligne thérapeutique du PTI chronique.
Mécanisme d'action
La thrombopoïétine endogène (TPO) est la cytokine la plus importante de la mégacaryopoïèse et stimule via le récepteur TPO (c MPL, récepteur MPL) sur les cellules souches et cellules progénitrices hématopoïétiques ainsi que sur les mégacaryocytes la maturation et la production plaquettaire. L'Eltrombopag se lie au domaine transmembranaire du récepteur TPO à un site différent de celui de la TPO elle-même (effet allostérique), mais l'active fonctionnellement.
Contrairement aux analogues recombinants de TPO, qui ont échoué lors des premiers essais cliniques en raison de la formation d'anticorps, l'Eltrombopag est une petite molécule synthétique sans risque de formation d'anticorps anti-TPO. L'activation du récepteur TPO déclenche les cascades de signalisation JAK STAT, MAPK et PI3K dans les mégacaryocytes, ce qui entraîne une augmentation de la formation plaquettaire. Les premiers augmentations plaquettaires sont mesurables après environ 1 à 2 semaines.
Sur le plan pharmacocinétique, l'Eltrombopag est bien absorbé par voie orale (biodisponibilité environ 50 pour cent), mais l'absorption est considérablement réduite par le calcium, le fer, le magnésium et l'aluminium dans l'alimentation ou les antacides. Demi-vie environ 30 heures, élimination via la bile et les fèces.
Indications
- Purpura thrombocytopénique immunologique chronique (PTI) chez l'adulte : après réponse insuffisante aux glucocorticoïdes, immunoglobulines ou splénectomie
- PTI pédiatrique à partir de 1 an : formes évolutives chroniques avec plaquettes persistemment basses
- Anémie aplasique grave (AAG) : en première ligne associée à l'ATG/cyclosporine (étude RACE) ou en cas d'évolution réfractaire
- Thrombocytopénie chronique associée à l'hépatite C : pour permettre une thérapie antivirale à base d'interféron (aujourd'hui moins pertinent du fait des antiviraux d'action directe)
Posologie et mode d'administration
PTI adulte : dose initiale 50 mg une fois par jour (25 mg chez les sujets d'origine asiatique de l'Est en raison de concentrations plasmatiques augmentées). Adaptation selon le nombre de plaquettes par paliers de 25 mg tous les 2 semaines, cible 50 000 à 200 000/microlitre. Dose maximale 75 mg par jour.
Anémie aplasique : dose initiale 50 mg par jour, augmentation jusqu'à 150 mg par jour selon les besoins, plusieurs mois de traitement pour une réponse hématologique. En cas d'insuffisance hépatique : dose initiale 25 mg, adaptation lente en raison de la clairance réduite.
Mode d'administration : à jeun, au moins 2 heures avant ou 4 heures après les repas ou les médicaments contenant des cations polyvalents (antacides, calcium, fer). Le respect de cet intervalle est cliniquement important, sinon la biodisponibilité diminue considérablement.
Effets indésirables
Fréquent : céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, augmentation des transaminases hépatiques, fatigue, troubles oculomoteurs et visuels, œdèmes périphériques, myalgies.
Graves : hépatotoxicité jusqu'aux dégâts hépatocellulaires, événements thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, en particulier si plaquettes au-dessus de la cible), cataracte lors d'un traitement prolongé, fibrose médullaire (formation de fibres de réticuline) lors d'une thérapie à long terme, événements hémorragiques en cas d'arrêt brutal avec rebond plaquettaire vers le bas.
Important : les patients nécessitent une formule sanguine régulière et des transaminases hépatiques, au moins mensuellement dans la phase initiale. En cas de signes d'hépatotoxicité (ictère, urines foncées, douleurs abdominales), surveillance immédiate et adaptation du traitement.
Interactions
- Cations polyvalents (calcium, magnésium, aluminium, fer, zinc) dans les antacides, les multivitamines ou les aliments : réduction considérable de l'absorption d'Eltrombopag par chélation, administration à un intervalle de 2 à 4 heures
- Statines (rosuvastatine) : concentrations plasmatiques accrues de la statine par l'Eltrombopag, réduire la dose de moitié ou utiliser une autre statine
- Lopinavir/ritonavir et autres thérapies VIH modulant CYP/UGT : changements de concentrations possibles
- Cyclosporine : concentrations plasmatiques réduites d'Eltrombopag, adapter la dose si nécessaire
- Méthotrexate, topotécan, irinotécan et autres substrats OATP1B1 : augmentation possible des concentrations
Précautions particulières
Grossesse et allaitement : données limitées pendant la grossesse. En cas d'utilisation, une contraception efficace pendant et au moins 7 jours après la fin du traitement est requise. Non recommandé pendant l'allaitement.
Avant de commencer le traitement : transaminases hépatiques, bilirubine, créatinine, formule sanguine comme valeurs de référence, examen ophtalmologique recommandé en raison du risque de cataracte.
Surveillance : plaquettes hebdomadairement jusqu'à stabilité, puis mensuellement. Transaminases hépatiques toutes les 2 semaines pendant la montée en dose, puis mensuellement. Si plaquettes supérieures à 200 000/microlitre, réduire la dose, si plaquettes supérieures à 400 000/microlitre, interruption du traitement en raison du risque de thrombose.
Arrêt du traitement : l'Eltrombopag doit être réduit graduellement, l'arrêt brutal peut entraîner une rebond thrombocytopénie avec risque de saignement. Vérifications plaquettaires régulières pendant au moins 4 semaines après la fin du traitement.
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Questions fréquemment posées
Qu'est-ce que Revolade et l'Eltrombopag ?
Revolade est le nom commercial de Novartis (Promacta aux États-Unis), l'Eltrombopag est la substance active. Les deux désignent le même médicament. Des génériques sont déjà disponibles dans certains pays.
Pourquoi ne puis-je pas prendre de produits laitiers ou de fer avant et après Revolade ?
Le calcium, le magnésium, le fer et l'aluminium forment des chélates avec l'Eltrombopag, qui ne sont pas absorbés. La biodisponibilité peut diminuer jusqu'à 70 pour cent. Un intervalle d'au moins 2 heures avant et 4 heures après chaque prise d'antacides, produits laitiers, multivitamines contenant des minéraux ou préparations de fer est donc obligatoire.
À quelle vitesse mes plaquettes vont-elles augmenter ?
Les premières augmentations plaquettaires sont généralement mesurables après 1 à 2 semaines, la réponse maximale intervient après 4 à 6 semaines. En cas d'anémie aplasique, la réponse hématologique peut prendre plusieurs mois. L'important est une surveillance plaquettaire rapprochée pour adapter la dose.
Que faire à la fin du traitement ?
L'Eltrombopag est généralement pris à long terme ou en permanence, car les plaquettes baissent généralement après l'arrêt. En cas de rémission clinique, un essai d'arrêt peut être envisagé sous surveillance plaquettaire rapprochée. Une réduction progressive est la norme, l'arrêt brutal augmente le risque de saignement.
Sources
- EMA, Revolade (Eltrombopag) EPAR
- DGHO Onkopedia, Immunthrombozytopenie
- Gelbe Liste, profil de la substance active Eltrombopag
- BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
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