Rivastigmine
Inhibiteur de la cholinestérase dans la maladie d'Alzheimer et la démence parkinsonienne
La rivastigmine est un inhibiteur central de l'acétylcholinestérase et de la butyrylcholinestérase, introduit sur le marché par Novartis en 1998 sous le nom commercial Exelon. La substance est disponible par voie orale (gélules et solution) ainsi qu'en patch transdermique ; de nombreux génériques existent. La rivastigmine est indiquée dans le traitement symptomatique de la démence légère à modérée de type Alzheimer et de la démence légère à modérée de la maladie de Parkinson idiopathique.
La substance compte parmi les trois inhibiteurs de cholinestérase autorisés en Europe pour la maladie d'Alzheimer (avec le donépézil et la galantamine). Une particularité est l'inhibition supplémentaire de la butyrylcholinestérase, dont l'importance croît avec la progression de la maladie d'Alzheimer. Le patch est souvent mieux toléré en cas d'effets indésirables gastro intestinaux ou de troubles de la déglutition et améliore nettement l'observance.
Mécanisme d'action
Dans la maladie d'Alzheimer, les neurones cholinergiques du prosencéphale basal, projetant vers le cortex, dégénèrent. La carence résultante en acétylcholine contribue aux déficits cognitifs. La rivastigmine inhibe de façon réversible mais durable (pseudo irréversibilité) l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase, augmentant ainsi la concentration synaptique d'acétylcholine dans les synapses cholinergiques.
Contrairement au donépézil, qui n'inhibe que l'acétylcholinestérase, la rivastigmine agit aussi sur la butyrylcholinestérase. Alors que chez les sujets sains seulement 10 pour cent environ de l'acétylcholine cérébrale est dégradée par la butyrylcholinestérase, cette proportion augmente nettement chez les patients Alzheimer au fil de l'évolution, car l'activité de l'acétylcholinestérase diminue. Le double blocage pourrait donc présenter des avantages aux stades avancés.
Les effets cognitifs sont symptomatiques et ne freinent pas la progression biologique de la maladie. Dans les études cliniques, la rivastigmine ralentit de manière mesurable le déclin cognitif sur 6 à 12 mois, ce qui retentit positivement sur les fonctions de la vie quotidienne et sur la charge en soins. Dans la démence vasculaire et d'autres formes, les preuves sont plus faibles.
Indications
- Démence légère à modérée de type Alzheimer en traitement symptomatique au long cours
- Démence légère à modérée de la maladie de Parkinson bien documentée scientifiquement, la rivastigmine est le seul inhibiteur de cholinestérase autorisé en Allemagne dans cette indication
- Démence à corps de Lewy hors AMM, plausible scientifiquement et fréquemment utilisée en clinique
- Démence d'Alzheimer au stade initial avec troubles du comportement pour stabiliser les compétences utiles au quotidien
Dans la démence sévère, l'utilisation est débattue. La mémantine y est autorisée ; l'association mémantine plus inhibiteur de cholinestérase aux stades modérés à sévères est préférée par certains experts.
Posologie et administration
Gélules (oral) : début à 1,5 mg deux fois par jour, augmentation hebdomadaire à 3 mg, 4,5 mg puis 6 mg deux fois par jour. Plage cible 3 à 6 mg deux fois par jour. Prise matin et soir au cours des repas pour réduire les effets indésirables gastro intestinaux.
Patch transdermique : début à 4,6 mg par 24 heures pendant 4 semaines, puis 9,5 mg par 24 heures comme dose cible. En cas de bonne tolérance et d'efficacité insuffisante, augmentation possible à 13,3 mg par 24 heures. Changer le patch chaque jour à la même heure, faire varier quotidiennement le site d'application (dos, bras, poitrine, abdomen), intervalle minimal de 14 jours avant de réutiliser le même site.
Interruption : en cas de pause de plus de 3 jours, reprendre à la dose la plus faible et titrer à nouveau pour éviter les effets indésirables gastro intestinaux. Insuffisance rénale : pas d'adaptation formelle, titrer cliniquement avec prudence. Insuffisance hépatique : en cas d'altération légère à modérée, dose selon tolérance ; en cas d'altération sévère, utilisation non recommandée.
Effets indésirables
Très fréquents : nausées, vomissements (surtout en phase de titration), perte d'appétit et de poids, diarrhée. Le patch est nettement mieux toléré à cet égard que la forme orale.
Fréquents : céphalées, vertiges, fatigue, agitation, troubles du sommeil, confusion, dépression, douleurs abdominales, hypersialorrhée, réactions cutanées au patch (rougeur, prurit).
Peu fréquents à rares : bradycardie, bloc AV, syncope, incontinence urinaire, ulcère et hémorragie gastro intestinale, pancréatite, convulsions, réactions cutanées sévères au patch, syndrome malin des neuroleptiques en cas d'arrêt brutal associé à des antipsychotiques.
Surdosage par patch : dans plusieurs cas rapportés, plus d'un patch a été utilisé simultanément par inadvertance, ou l'ancien patch n'a pas été retiré. Les conséquences étaient des nausées importantes, une bradycardie, un collapsus circulatoire. En cas de mésusage, retirer immédiatement tous les patchs et consulter un médecin.
Interactions
- Anticholinergiques (bipéridène, antidépresseurs tricycliques, prométhazine) : annulation réciproque de l'effet, éviter l'association
- Parasympathomimétiques (pilocarpine, béthanéchol) : effet additif, association uniquement sur indication claire
- Bêtabloquants (métoprolol, bisoprolol) : bradycardie renforcée, prudence particulière en cas de dysfonction sinusale
- Myorelaxants de type succinylcholine : blocage neuromusculaire renforcé lors de l'anesthésie
- Antipsychotiques : effets circulatoires additifs ; en cas d'arrêt brutal, risque de syndrome malin des neuroleptiques
- AINS : risque accru d'ulcères gastro intestinaux par augmentation additive de l'acidité
Précautions particulières
Contre indications : hypersensibilité connue, insuffisance hépatique sévère, troubles circulatoires sévères avec basse fréquence (dysfonction sinusale, bloc AV de degré II et III), ulcères gastro intestinaux actifs.
Arrêt et fin de traitement : en cas d'efficacité insuffisante ou de mauvaise tolérance, arrêt progressif. Un arrêt brutal après un traitement prolongé peut entraîner un déclin cognitif rapide. La décision d'arrêter se prend conjointement avec le patient, les proches, le médecin traitant ou le neurologue.
Grossesse et allaitement : la rivastigmine n'est pas indiquée chez les femmes en âge de procréer. Pendant l'allaitement, l'utilisation n'est pas recommandée, les données sur le passage dans le lait maternel manquent. Enfants : pas d'indication.
Utilisation du patch : l'information des aidants et des proches est essentielle. Retirer l'ancien patch avant d'en poser un nouveau, changer le site quotidiennement, ne pas couper les patchs. Le contact avec la chaleur (sauna, couvertures chauffantes, bains chauds, soleil direct) peut augmenter la libération. Un système de mémo aide à documenter les changements de patch.
Surveillance : tests cognitifs (MMSE, MoCA, DemTect) tous les 6 mois, contrôle du poids, pression artérielle, pouls, bilan hépatique. Réévaluation du rapport bénéfice/risque au moins une fois par an.
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Questions fréquentes
La rivastigmine guérit elle la maladie d'Alzheimer ?
Non. La rivastigmine soulage les symptômes cognitifs en compensant partiellement le déficit d'acétylcholine dans le cerveau. La neurodégénérescence sous jacente n'est pas arrêtée. Le traitement vise à préserver aussi longtemps que possible les fonctions de la vie quotidienne et l'autonomie, et à retarder la charge en soins.
Quel est l'avantage du patch ?
Le patch libère la rivastigmine de façon régulière sur 24 heures et contourne le tractus gastro intestinal, ce qui réduit nettement les nausées et les vomissements. L'application unique quotidienne facilite la prise en charge et l'observance, en particulier chez les patients avec troubles de la déglutition ou déclin cognitif. L'efficacité est comparable à celle de la forme orale.
À quoi dois je faire attention lors du changement de patch ?
Toujours retirer d'abord l'ancien patch, puis appliquer le nouveau. Changer de site chaque jour (dos, bras, poitrine, abdomen), ne réutiliser le même site qu'après 14 jours au plus tôt. Ne pas couper les patchs ; en cas d'irritation cutanée marquée, changer de site. Éviter les sources de chaleur directement sur le patch.
Quand faut il arrêter le traitement ?
L'arrêt est justifié lorsque le patient ne communique plus de façon significative, lorsque l'autonomie est largement perdue malgré le traitement ou lorsque les effets indésirables l'emportent sur la qualité de vie. Le sevrage se fait par décroissance, pas brutalement. La décision est prise en équipe avec les proches, le médecin traitant et le neurologue.
Sources
- EMA, Exelon (rivastigmine) EPAR
- AWMF, recommandation S3 démences
- Gelbe Liste, profil de la rivastigmine
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
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