Régorafénib : multikinase (ITK) dans CCRm, GIST, CHC

Le régorafénib (nom commercial Stivarga) est un inhibiteur multikinase oral qui inhibe un large éventail de tyrosine kinases impliquées dans la croissance tumorale, l'angiogenèse et la modulation immunitaire. Approuvé aux USA en 2012 et dans l'UE en 2013, il est utilisé dans le cancer colorectal métastatique prétraité, la tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) et le carcinome hépatocellulaire (CHC).

Le régorafénib est considéré comme un traitement de réserve après échec d'autres lignes systémiques. Les études pivot CORRECT (CCRm), GRID (GIST) et RESORCE (CHC) ont montré un gain modéré en survie globale à mettre en balance avec la toxicité dans la pratique courante.

Mécanisme d'action

Le régorafénib inhibe plusieurs classes de kinases avec des sélectivités variables :

• Kinases de l'angiogenèse : VEGFR1, 2, 3, TIE2
• Kinases stromales : PDGFR alpha et bêta, FGFR1 et 2
• Kinases oncogéniques : KIT, RET, RAF, BRAF
• Kinases immunomodulatrices comme CSF1R

Cette action multicible inhibe la néoangiogenèse, réduit le soutien stromal de la tumeur et exerce un effet antiprolifératif direct sur des cellules tumorales avec oncogènes activés tels que KIT (GIST) ou voies RAF.

Le régorafénib est métabolisé par le foie via le CYP3A4 en deux métabolites actifs (M-2 et M-5) qui contribuent aussi à l'efficacité clinique.

Indications

• Cancer colorectal métastatique (CCRm) : après échec de toutes les lignes établies (fluoropyrimidines, oxaliplatine, irinotécan, anti-VEGF et anti-EGFR)
• Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) : après échec de l'imatinib et du sunitinib
• Carcinome hépatocellulaire (CHC) : après prétraitement par le sorafénib

Le régorafénib n'est pas autorisé en première ligne ni établi en association avec une chimiothérapie.

Posologie et administration

Dose standard : 160 mg une fois par jour (4 comprimés à 40 mg) pendant 21 jours, suivis de 7 jours de pause. Cycle de 28 jours.

Les comprimés sont pris à la même heure de la journée, de préférence après un repas léger pauvre en graisses (moins de 600 kcal, moins de 30 % de lipides). Un repas trop gras peut réduire la biodisponibilité.

Modifications de dose : en cas de toxicité, réduction par paliers à 120 mg, 80 mg ou moins. Certains démarrent selon un schéma d'escalade (étude REDOS) à 80 mg, en augmentant chaque semaine pour limiter la toxicité.

Suivi : hebdomadaire pendant les 2 premiers mois, puis toutes les 2 à 4 semaines, avec évaluation des réactions cutanées, hémogramme, transaminases, tension et symptômes cliniques.

Effets indésirables

Très fréquents : syndrome main-pied (HFSR), diarrhée, fatigue, anorexie, hypertension, mucite, modifications de la voix (dysphonie), élévation des transaminases, élévation de la bilirubine, anémie, thrombopénie.

Fréquents : éruption, prurit, perte de poids, nausées, vomissements, céphalées, tremblements, fièvre, infections, protéinurie, hypothyroïdie, troubles de la cicatrisation.

Peu fréquents et rares : hépatotoxicité jusqu'à insuffisance hépatique, perforation digestive, fistules, hémorragies sévères, crise hypertensive, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES), événements thromboemboliques.

Syndrome main-pied :

• Effet limitant la dose le plus fréquent ; survient surtout entre 2 et 8 semaines
• Symptômes : rougeur douloureuse, gonflement, ampoules, hyperkératose des mains et des pieds
• Prévention : chaussures souples, éviter les zones de pression, pédicurie avant traitement, soins cutanés réguliers avec crèmes à l'urée
• Prise en charge : réduction ou pause, soins, corticoïdes topiques en cas sévère

Hépatotoxicité : contrôle des transaminases au moins toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois ; en cas d'élévation marquée, pause ou arrêt.

Interactions

• Inhibiteurs forts du CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole, clarithromycine, ritonavir) : hausse des concentrations, réduction ou éviter
• Inducteurs forts du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) : baisse des concentrations, à éviter si possible
• Substrats UGT1A1 ou UGT1A9 (irinotécan) : risque de toxicité accrue
• Substrats BCRP (méthotrexate, rosuvastatine) : hausse des concentrations co-médicaments
• Anticoagulants : risque hémorragique accru, suivre l'INR
• Vaccins vivants : contre-indiqués

Précautions particulières

Grossesse : contre-indiquée. Contraception fiable pendant et au moins 8 semaines après le traitement pour les deux sexes.

Allaitement : contre-indiqué.

Chirurgie : arrêt du régorafénib au moins 2 semaines avant chirurgie programmée (cicatrisation et risque hémorragique). Reprise après cicatrisation.

Hypertension : mesure régulière de la TA, ajuster le traitement antihypertenseur si nécessaire.

Fonction thyroïdienne : dosage régulier de la TSH ; l'hypothyroïdie est fréquente et facilement substituable.

Communication patient : le régorafénib est exigeant, surtout les premières semaines. Une information honnête sur les éventuelles réactions cutanées, la fatigue et les troubles digestifs aide les patients à réagir tôt et à ne pas arrêter de leur propre chef.

Qualité de vie : les évaluations en essais montrent un maintien fréquent de la qualité de vie, surtout avec une gestion rigoureuse des effets indésirables.

Substances apparentées

• Sorafénib, ITK précurseur dans CHC et CCR
• Sunitinib, autre multikinase
• Dasatinib, inhibiteur BCR-ABL et SRC
• Fruquintinib, ITK VEGFR très sélectif
• Sotorasib, inhibiteur de KRAS G12C

Questions fréquentes

Sources

• EMA Stivarga (régorafénib) EPAR
• BfArM Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
• Recommandations AWMF oncologie CCR, GIST, CHC
• Gelbe Liste monographie régorafénib