Daptomycin: Lipopeptid gegen grampositive Problemkeime

Daptomycin ist ein Reserveantibiotikum aus der Gruppe der zyklischen Lipopeptide und wird unter dem Handelsnamen Cubicin sowie als Generika vertrieben. Es wirkt gegen grampositive Erreger einschließlich methicillinresistenter Staphylokokken und vancomycinresistenter Enterokokken und wird ausschließlich als Infusion gegeben.

Die Substanz besetzt eine Lücke in der Behandlung schwerer Infektionen durch resistente grampositive Keime. Zwei Eigenschaften prägen ihren Einsatz. Sie wird durch den Oberflächenfilm der Lunge unwirksam gemacht und darf deshalb bei einer Lungenentzündung nicht eingesetzt werden, was für ein Antibiotikum ungewöhnlich ist. Und sie kann die Skelettmuskulatur schädigen, weshalb ein Muskelenzym wöchentlich zu kontrollieren ist.

Wirkmechanismus

Daptomycin lagert sich in die Zellmembran grampositiver Bakterien ein. Dieser Vorgang setzt Calciumionen voraus, die als Brücke zwischen dem Wirkstoff und der negativ geladenen Membran dienen. Ohne ausreichend Calcium bleibt die Substanz wirkungslos.

Nach der Einlagerung schließen sich mehrere Moleküle zu einer Pore zusammen. Durch diese Öffnung strömen Kaliumionen aus der Zelle, und die elektrische Spannung über der Membran bricht zusammen.

Diese Entladung beendet sämtliche energieabhängigen Vorgänge in der Zelle. Die Herstellung von Eiweiß, Erbsubstanz und Zellwand kommt zum Erliegen, und das Bakterium stirbt.

Bemerkenswert ist, dass die Zelle dabei nicht platzt. Anders als bei Beta-Lactamen bleibt die Hülle intakt, sodass kaum Zellbestandteile freigesetzt werden. Bei schweren Infektionen ist das von Vorteil, weil die Freisetzung solcher Bestandteile eine überschießende Entzündungsreaktion auslösen kann.

Da der Angriffspunkt die Zellmembran selbst ist und nicht ein einzelnes Enzym, entwickeln sich Resistenzen selten. Die Wirkung ist zudem stark von der erreichten Spitzenkonzentration abhängig, weshalb die gesamte Tagesmenge auf einmal gegeben wird.

Die entscheidende Einschränkung ergibt sich aus demselben Prinzip. Das Surfactant, ein fetthaltiger Film auf der Innenfläche der Lungenbläschen, bindet Daptomycin und verhindert die Einlagerung in die Bakterienmembran. In der Lunge ist die Substanz deshalb unwirksam.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Daptomycin bei:

• komplizierten Infektionen der Haut und der Weichgewebe bei Erwachsenen und Kindern
• Blutstrominfektionen durch Staphylococcus aureus bei Erwachsenen und Kindern, in Verbindung mit einer Haut- oder Weichgewebeinfektion
• Entzündung der Herzinnenhaut der rechten Herzhälfte durch Staphylococcus aureus bei Erwachsenen

Der Einsatz ist auf schwere Infektionen durch grampositive Erreger begrenzt. Erfasst werden Staphylokokken einschließlich methicillinresistenter Stämme, Streptokokken und Enterokokken einschließlich vancomycinresistenter Stämme. Gramnegative Erreger werden nicht erreicht, weil deren äußere Membran den Zugang verhindert.

Bei einer Blutstrominfektion durch Staphylococcus aureus gehört Daptomycin neben Vancomycin zu den Optionen, wenn der Erreger methicillinresistent ist. Bei empfindlichen Stämmen bleiben Flucloxacillin oder Cefazolin überlegen.

Bei einer Lungenentzündung darf Daptomycin nicht eingesetzt werden. In den Zulassungsstudien war es dort unterlegen, weil das Surfactant den Wirkstoff bindet. Diese Gegenanzeige gilt auch dann, wenn der nachgewiesene Erreger empfindlich ist.

Bei einer Entzündung der Herzinnenhaut der linken Herzhälfte ist die Wirksamkeit nicht ausreichend belegt, sodass die Zulassung auf die rechte Herzhälfte beschränkt bleibt.

Als Reserveantibiotikum soll die Substanz zurückhaltend eingesetzt werden. Die Auswahl erfolgt in der Regel nach mikrobiologischem Befund und in Abstimmung mit der Infektiologie.

Dosierung und Einnahme

Erwachsene bei normaler Nierenfunktion:

• komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektion ohne Blutstrominfektion: 4 mg pro Kilogramm Körpergewicht einmal täglich
• Blutstrominfektion und Entzündung der Herzinnenhaut: 6 mg pro Kilogramm Körpergewicht einmal täglich
• Gabe als Infusion über 30 Minuten oder als Injektion über zwei Minuten

Eingeschränkte Nierenfunktion:

• bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min Gabe derselben Einzeldosis nur jeden zweiten Tag
• bei Dialyse Gabe nach der Behandlung
• engmaschigere Kontrolle des Muskelenzyms

Die Gabe erfolgt einmal täglich als Ganzes. Eine Aufteilung auf mehrere Gaben wäre weniger wirksam, weil die Wirkung von der erreichten Spitzenkonzentration abhängt.

Die Verdünnung erfolgt ausschließlich mit den vorgesehenen Lösungen. Glucosehaltige Infusionslösungen sind nicht geeignet und dürfen nicht verwendet werden.

Verbindliche Kontrollen:

• Kreatinkinase im Blut vor Behandlungsbeginn
• danach mindestens einmal wöchentlich
• bei eingeschränkter Nierenfunktion, bei Begleitmedikation mit Statinen und bei Muskelbeschwerden häufiger
• Nierenwerte in Abständen

Eine Behandlung mit Statinen soll für die Dauer der Gabe nach Möglichkeit unterbrochen werden, weil sich das Risiko einer Muskelschädigung addiert.

Bei einem deutlichen Anstieg der Kreatinkinase in Verbindung mit Muskelbeschwerden ist die Behandlung zu beenden. Auch ein sehr starker Anstieg ohne Beschwerden erfordert das Absetzen.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach Art und Verlauf der Infektion und beträgt bei Haut- und Weichgewebeinfektionen üblicherweise ein bis zwei Wochen, bei Blutstrominfektionen und Endokarditis deutlich länger.

Nebenwirkungen

Häufig:

• Anstieg der Kreatinkinase als Zeichen einer Muskelbeteiligung
• Kopfschmerz und Schwindel
• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung
• Hautausschlag und Juckreiz
• Reaktionen an der Infusionsstelle
• Anstieg der Leberwerte
• Schlafstörungen
• Pilzbefall

Selten, aber schwerwiegend:

• Muskelentzündung und Auflösung von Muskelgewebe mit Nierenbeteiligung
• eosinophile Lungenentzündung
• schwere Hautreaktionen einschließlich Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und Systembeteiligung
• Nervenschädigung mit Missempfindungen
• Nierenfunktionsstörung
• Antibiotika-assoziierte Darmentzündung
• allergische Reaktionen bis zur Anaphylaxie

Die Muskelbeteiligung ist die charakteristische Nebenwirkung und der Grund für die wöchentliche Kontrolle der Kreatinkinase. Meist bleibt der Anstieg ohne Beschwerden und bildet sich nach dem Absetzen zurück. In schweren Fällen kommt es zur Auflösung von Muskelgewebe, wobei freigesetzte Bestandteile die Nieren schädigen können.

Warnzeichen sind neu aufgetretene Muskelschmerzen, Muskelschwäche, Druckempfindlichkeit der Muskulatur und dunkel gefärbter Urin. Sie erfordern eine sofortige Bestimmung der Kreatinkinase.

Das Risiko steigt bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen, die ebenfalls die Muskulatur schädigen können. Eine Unterbrechung der Statinbehandlung während der Gabe ist deshalb üblich.

Die eosinophile Lungenentzündung ist eine seltene, aber bedeutsame Komplikation. Sie tritt meist nach mehr als zwei Behandlungswochen auf und äußert sich in Fieber, zunehmender Atemnot und Husten. Da die Substanz bei einer bakteriellen Lungenentzündung ohnehin nicht eingesetzt wird, ist eine neu auftretende Atemnot unter der Behandlung besonders verdächtig auf diese Reaktion und erfordert das Absetzen.

Daptomycin kann die Messung der Gerinnungszeit im Labor verfälschen und einen falsch verlängerten Wert vortäuschen. Bei auffälligen Gerinnungswerten unter der Behandlung ist eine Wiederholung der Messung aus einer Blutprobe kurz vor der nächsten Gabe sinnvoll.

Wechselwirkungen

Klinisch bedeutsame Kombinationen:

• Statine erhöhen das Risiko einer Muskelschädigung, eine Unterbrechung während der Behandlung wird empfohlen
• Fibrate und Ciclosporin erhöhen das Risiko einer Muskelschädigung ebenfalls
• Tobramycin kann den Daptomycinspiegel beeinflussen
• nichtsteroidale Antirheumatika können die Ausscheidung über die Nieren vermindern
• orale Antikoagulanzien erfordern Beachtung der verfälschten Gerinnungsmessung

Das Wechselwirkungsprofil ist überschaubar, weil Daptomycin die Cytochrom-Enzyme der Leber nicht nennenswert beeinflusst und überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden wird.

Die praktisch bedeutsamste Kombination ist die mit Statinen. Beide Substanzgruppen können die Skelettmuskulatur schädigen, sodass sich die Risiken addieren. Da die Behandlung mit Daptomycin zeitlich begrenzt ist, lässt sich das Statin in der Regel problemlos pausieren.

Die Verfälschung der Gerinnungsmessung ist keine echte Wechselwirkung, sondern ein Laborartefakt. Sie kann jedoch zu falschen Schlüssen führen, wenn ein Patient zugleich gerinnungshemmend behandelt wird.

Glucosehaltige Infusionslösungen sind mit Daptomycin nicht verträglich und dürfen zur Verdünnung nicht verwendet werden.

Besondere Hinweise

Daptomycin darf nicht angewendet werden bei:

• Lungenentzündung, weil der Wirkstoff dort durch das Surfactant unwirksam wird
• bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• eingeschränkter Nierenfunktion
• gleichzeitiger Behandlung mit Statinen, Fibraten oder Ciclosporin
• vorbestehenden Muskelerkrankungen
• Adipositas, wo die Dosisberechnung nach Körpergewicht zu überdenken ist
• Entzündung der Herzinnenhaut der linken Herzhälfte, für die keine ausreichende Datenlage vorliegt

Die Unwirksamkeit bei Lungenentzündung ist der wichtigste Merkposten. Sie ist keine Frage der Empfindlichkeit des Erregers, sondern eine Eigenschaft des Wirkorts. Auch bei nachgewiesener Empfindlichkeit im Labor versagt die Substanz in der Lunge.

Die wöchentliche Kontrolle der Kreatinkinase ist verbindlich. Patienten sollten über die Warnzeichen einer Muskelschädigung aufgeklärt werden: neu aufgetretene Muskelschmerzen, Schwäche, Druckempfindlichkeit und dunkler Urin.

Bei neu auftretender Atemnot, Fieber oder Husten unter laufender Behandlung ist an eine eosinophile Lungenentzündung zu denken. Sie erfordert das Absetzen und eine weitere Abklärung.

Als Reserveantibiotikum soll Daptomycin gezielt und nach mikrobiologischem Befund eingesetzt werden. Ein breiter oder vorsorglicher Einsatz gefährdet die Wirksamkeit für die Fälle, in denen keine Alternative bleibt.

In Schwangerschaft und Stillzeit ist die Anwendung nur bei zwingender Indikation vorgesehen; die Datenlage ist begrenzt.

Anhaltender wässriger Durchfall während oder nach der Behandlung erfordert eine ärztliche Abklärung.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Cubicin 350 mg und 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung, Merck Sharp & Dohme B.V.
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Cubicin
• AWMF S2k-Leitlinie Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen
• Mutschler E, Geisslinger G, Menzel S et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Kapitel Antibiotika.