Denosumab: RANKL-Antikörper gegen Knochenabbau

Denosumab ist ein gentechnisch hergestellter Antikörper gegen den Botenstoff RANKL und wird unter den Handelsnamen Prolia und Xgeva vertrieben. Beide enthalten denselben Wirkstoff in unterschiedlicher Stärke: Prolia mit 60 Milligramm alle sechs Monate bei Osteoporose, Xgeva mit 120 Milligramm alle vier Wochen zur Vorbeugung von Knochenkomplikationen bei Tumorerkrankungen.

In der Osteoporosebehandlung ist die Substanz gut wirksam und einfach anzuwenden. Sie erfordert keine Anpassung an die Nierenfunktion, was sie gegenüber Bisphosphonaten bei eingeschränkter Nierenleistung auszeichnet. Ihr entscheidendes Merkmal betrifft jedoch das Behandlungsende: Nach dem Absetzen kehrt der Knochenabbau nicht einfach auf das Ausgangsniveau zurück, sondern schießt darüber hinaus. Innerhalb weniger Monate können dabei mehrere Wirbelkörperbrüche gleichzeitig auftreten. Eine Behandlung mit Denosumab darf deshalb nicht ohne Anschlussbehandlung beendet werden.

Wirkmechanismus

Der Knochen wird lebenslang umgebaut. Knochenfressende Zellen, die Osteoklasten, bauen alte Substanz ab, knochenbildende Zellen setzen neue an. Bei der Osteoporose überwiegt der Abbau, und die Knochenmasse nimmt ab.

Die Bildung und Aktivität der knochenfressenden Zellen wird durch den Botenstoff RANKL gesteuert. Er wird von den knochenbildenden Zellen abgegeben und bindet an einen Rezeptor auf den Vorläufern der Osteoklasten. Erst dieses Signal lässt sie heranreifen und aktiv werden.

Der Körper besitzt einen eigenen Gegenspieler, das Osteoprotegerin, das RANKL abfängt und das Signal begrenzt. Denosumab wirkt nach demselben Prinzip: Es bindet RANKL und verhindert, dass es seinen Rezeptor erreicht.

In der Folge reifen keine neuen Osteoklasten heran, und die vorhandenen werden weniger aktiv. Der Knochenabbau geht stark zurück, während der Aufbau zunächst weiterläuft. Die Knochendichte nimmt zu, und das Bruchrisiko sinkt.

Anders als Bisphosphonate lagert sich Denosumab nicht in den Knochen ein. Es zirkuliert im Blut und wird wie andere Eiweiße abgebaut. Daraus folgt die vollständige Umkehrbarkeit der Wirkung: Sobald der Wirkstoffspiegel abfällt, ist die Bremse gelöst.

Genau darin liegt das Problem des Absetzens. Während der Behandlung sammeln sich unreife Vorläuferzellen an, weil ihre Reifung blockiert ist. Fällt der Spiegel ab, reifen sie alle gemeinsam heran, und der Knochenabbau schießt weit über das ursprüngliche Maß hinaus. Die in Jahren gewonnene Knochendichte kann innerhalb weniger Monate verloren gehen.

Da die Substanz nicht über die Nieren ausgeschieden wird, ist keine Dosisanpassung an die Nierenfunktion erforderlich.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Denosumab bei:

• Osteoporose bei Frauen nach den Wechseljahren mit erhöhtem Bruchrisiko, in der Stärke 60 mg
• Osteoporose bei Männern mit erhöhtem Bruchrisiko, in der Stärke 60 mg
• Knochenschwund bei Männern unter Hormonentzugsbehandlung wegen Prostatakrebs, in der Stärke 60 mg
• Knochenschwund unter langfristiger Kortisonbehandlung, in der Stärke 60 mg
• Vorbeugung von Knochenkomplikationen bei fortgeschrittenen Tumoren mit Knochenbeteiligung, in der Stärke 120 mg
• nicht operablem Riesenzelltumor des Knochens, in der Stärke 120 mg

Bei der Osteoporose ist Denosumab eine wirksame Option, in der Regel jedoch nicht die erste. Bisphosphonate stehen meist am Anfang, weil sie länger erprobt, kostengünstiger und beim Absetzen unproblematisch sind.

Der Platz von Denosumab liegt dort, wo Bisphosphonate nicht infrage kommen. Das betrifft insbesondere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen Bisphosphonate ab einer bestimmten Grenze nicht mehr gegeben werden dürfen, sowie Patienten mit Beschwerden der Speiseröhre, die orale Bisphosphonate nicht vertragen.

Ein weiterer Vorteil ist die Anwendung: eine Spritze alle sechs Monate, ohne Nüchterneinnahme und ohne aufrechtes Sitzen danach, wie es orale Bisphosphonate verlangen. Das verbessert die Zuverlässigkeit der Behandlung erheblich.

Bei Tumorerkrankungen mit Knochenbeteiligung dient die höhere Dosierung der Vorbeugung von Brüchen, Rückenmarkskompression und der Notwendigkeit von Bestrahlung oder Operation am Knochen. Das Vorgehen unterscheidet sich hinsichtlich Dosis, Abstand und Überwachung deutlich von der Osteoporosebehandlung.

Dosierung und Einnahme

Osteoporose und Knochenschwund:

• 60 mg als Spritze unter die Haut alle sechs Monate
• Gabe in Oberschenkel, Bauch oder Oberarm
• begleitend täglich Calcium und Vitamin D

Tumorbedingte Knochenbeteiligung:

• 120 mg als Spritze unter die Haut alle vier Wochen
• begleitend täglich Calcium und Vitamin D, sofern kein erhöhter Calciumspiegel besteht

Vor der ersten Gabe erforderlich:

• Bestimmung des Calciumspiegels, ein bestehender Mangel muss zuvor ausgeglichen werden
• Bestimmung von Vitamin D und gegebenenfalls Ausgleich
• zahnärztliche Untersuchung und Sanierung, besonders vor der höheren Dosierung
• Erfassung der Nierenfunktion zur Risikoeinschätzung für einen Calciumabfall

Die begleitende Gabe von Calcium und Vitamin D ist nicht optional. Wird der Knochenabbau gebremst, nimmt der Knochen vermehrt Calcium auf; ohne ausreichende Zufuhr sinkt der Calciumspiegel im Blut ab, mit Missempfindungen, Muskelkrämpfen und im schweren Fall Herzrhythmusstörungen.

Die Einhaltung des Sechsmonatsabstands ist bei der Osteoporosebehandlung von besonderer Bedeutung. Bereits eine deutliche Verzögerung der nächsten Gabe kann den überschießenden Knochenabbau auslösen. Ein festes Terminmanagement gehört deshalb zur Behandlung.

Das Ende der Behandlung ist von Beginn an mitzuplanen. Wird Denosumab abgesetzt, muss unmittelbar eine Anschlussbehandlung folgen, in der Regel mit einem Bisphosphonat. Diese verhindert den überschießenden Abbau und erhält den gewonnenen Knochen. Ein ersatzloses Beenden ist nicht vertretbar.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung nötig, das Risiko eines Calciumabfalls ist jedoch erhöht und erfordert engmaschigere Kontrollen.

Die Aufbewahrung erfolgt im Kühlschrank bei zwei bis acht Grad. Vor der Injektion soll die Fertigspritze auf Raumtemperatur kommen.

Nebenwirkungen

Häufig:

• Muskel- und Gelenkschmerzen
• Schmerzen in Armen und Beinen
• Rückenschmerzen
• Hautausschlag und Ekzem
• Infektionen der Atemwege und Harnwege
• Verstopfung und Durchfall
• Reaktionen an der Einstichstelle

Selten, aber schwerwiegend:

• ausgeprägter Calciumabfall im Blut
• Kiefernekrose, vorwiegend unter der höheren Dosierung
• atypische Brüche des Oberschenkelknochens
• mehrfache Wirbelkörperbrüche nach Absetzen ohne Anschlussbehandlung
• schwere Hautinfektionen
• allergische Reaktionen

Der überschießende Knochenabbau nach dem Absetzen ist das bedeutsamste Sicherheitsproblem und der Grund für eine ausdrückliche Warnung der Behörden. Innerhalb von Monaten nach der letzten Gabe können mehrere Wirbelkörper gleichzeitig brechen, auch bei Patientinnen, die vorher nie einen Bruch hatten. Die Anschlussbehandlung ist deshalb Pflicht.

Der Calciumabfall tritt vor allem bei Vitamin-D-Mangel und bei eingeschränkter Nierenfunktion auf. Warnzeichen sind Kribbeln um den Mund und in den Fingern, Muskelkrämpfe, Muskelzucken und Verwirrtheit.

Die Kiefernekrose ist eine Absterbung von Kieferknochen, die typischerweise nach Zahnentfernungen oder Eingriffen am Kiefer auftritt. Unter der Osteoporosedosierung ist sie selten, unter der höheren Tumordosierung deutlich häufiger. Eine zahnärztliche Sanierung vor Behandlungsbeginn und eine gute Mundhygiene während der Behandlung senken das Risiko.

Atypische Oberschenkelbrüche treten nach längerer Behandlung auf und kündigen sich häufig durch wochenlange Schmerzen in Oberschenkel oder Leiste an. Solche Schmerzen sind abzuklären, bevor der Knochen vollständig bricht.

Vor zahnärztlichen Eingriffen ist die Behandlung anzugeben. Bei geplanten größeren Eingriffen am Kiefer ist eine Abstimmung zwischen behandelndem Arzt und Zahnarzt sinnvoll.

Wechselwirkungen

Zu beachtende Kombinationen:

• gleichzeitige Anwendung von Prolia und Xgeva ist ausgeschlossen, da beide denselben Wirkstoff enthalten
• Bisphosphonate werden nicht gleichzeitig, sondern nachfolgend als Anschlussbehandlung gegeben
• Kortikosteroide fördern den Knochenabbau und erhöhen zugleich das Infektionsrisiko
• weitere immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhöhen das Infektionsrisiko
• Arzneimittel, die den Calciumspiegel senken, verstärken das Risiko eines Calciumabfalls

Klassische Wechselwirkungen über die Leberenzyme bestehen nicht, weil Antikörper wie körpereigene Eiweiße abgebaut werden. Eine Beeinflussung durch oder auf andere Arzneimittel über diesen Weg ist nicht zu erwarten.

Die praktisch bedeutsamen Punkte betreffen den Calciumhaushalt und die Abfolge der Behandlung. Calcium und Vitamin D sind keine Wechselwirkung, sondern notwendige Begleitmedikation.

Bei Patienten, die zugleich Kortison erhalten, ist der Knochen doppelt belastet: Die Grunderkrankung und das Kortison fördern den Abbau. Denosumab ist in dieser Situation wirksam, das Infektionsrisiko summiert sich jedoch.

Besondere Hinweise

Denosumab darf nicht angewendet werden bei:

• unbehandeltem Calciummangel
• nicht verheilten Wunden nach zahnärztlichen oder kieferchirurgischen Eingriffen
• bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• eingeschränkter Nierenfunktion wegen des erhöhten Risikos eines Calciumabfalls
• Vitamin-D-Mangel
• schlechtem Zahnstatus und geplanten Eingriffen am Kiefer
• gleichzeitiger Behandlung mit Kortison oder anderen Immunsuppressiva

Die wichtigste Regel lautet: Denosumab wird nicht ersatzlos abgesetzt. Vor Behandlungsbeginn sollte feststehen, wie die Behandlung später beendet oder fortgeführt wird. Beim Absetzen folgt unmittelbar eine Anschlussbehandlung, in der Regel mit einem Bisphosphonat.

Der Sechsmonatsabstand ist einzuhalten. Bereits eine deutliche Verzögerung kann den überschießenden Knochenabbau auslösen. Ein Erinnerungssystem für den nächsten Termin ist sinnvoll.

Calcium und Vitamin D sind täglich einzunehmen, sofern kein erhöhter Calciumspiegel besteht. Das Weglassen ist die häufigste Ursache für einen Calciumabfall.

Vor Behandlungsbeginn ist eine zahnärztliche Untersuchung sinnvoll, notwendige Sanierungen sollten vorher abgeschlossen sein. Während der Behandlung ist auf gute Mundhygiene zu achten und jeder geplante Eingriff am Kiefer mit dem behandelnden Arzt abzustimmen.

Patienten sollten einen Ausweis über die Behandlung mitführen und ihn beim Zahnarzt vorlegen.

Anhaltende Schmerzen in Oberschenkel, Hüfte oder Leiste sind abzuklären, weil sie einem atypischen Bruch vorausgehen können.

In Schwangerschaft und Stillzeit ist die Anwendung nicht vorgesehen. Frauen im gebärfähigen Alter benötigen eine sichere Verhütung.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Prolia 60 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze sowie Xgeva 120 mg Injektionslösung, Amgen Europe B.V.
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Prolia
• AWMF S3-Leitlinie Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose
• BfArM: Risikoinformationen zum Absetzen von Denosumab