Dienogest: Gestagen bei Endometriose und Kontrazeption

Dienogest ist ein synthetisches Gestagen der 19-Nor-Progesteron-Gruppe und gehört zu den am häufigsten eingesetzten Wirkstoffen bei der Behandlung der Endometriose. Es kombiniert die pharmakologischen Eigenschaften von Progesteron-Derivaten mit denen der 19-Nortestosteron-Gruppe, zeigt jedoch keine relevante androgene, estrogene, glucocorticoide oder mineralocorticoide Aktivität. In Deutschland ist es unter dem Handelsnamen Visanne als Monopräparat und in verschiedenen oralen Kontrazeptiva in Kombination mit Estradiolvalerat (z. B. Qlaira) zugelassen.

Als einziges orales Gestagen, das spezifisch für die Langzeittherapie der Endometriose zugelassen ist, nimmt Dienogest eine Sonderstellung unter den Gestagenen ein. Es unterdrückt die ektopen Endometriumherde durch eine Kombination aus lokalen antiproliferativen Effekten und einer moderaten Suppression der Estrogenspiegel, ohne den Körper in einen vollständigen hypoestrogenem Zustand zu versetzen.

Wirkmechanismus

Dienogest bindet selektiv an den Progesteronrezeptor und entfaltet dort eine ausgeprägte progestogene Wirkung. Im Endometrium hemmt es die Proliferation der Drüsenzellen und fördert die Sekretion, was zur Atrophie und Dezidualisierung des ektopen Gewebes führt. Gleichzeitig supprimiert Dienogest über eine negative Rückkopplung auf der Hypothalamus-Hypophysen-Ebene die LH-Sekretion, was zu einer reduzierten ovariellen Estrogensynthese führt. Die resultierenden Estradiolspiegel liegen typischerweise im Bereich von 30 bis 50 pg/ml, also weit unterhalb des proliferationsfördernden Schwellenwertes.

Ein wichtiger zusätzlicher Mechanismus ist die direkte antiinflammatorische und antiangiogenetische Wirkung von Dienogest auf das Endometriosegewebe. Studien zeigen, dass Dienogest die Produktion von Prostaglandinen und Zytokinen wie IL-6 und TNF-alpha in Endometrioseläsionen hemmt, was zur Schmerzreduktion beiträgt. Darüber hinaus hemmt es die Neoangiogenese in den Endometrioseherden, was ihr Wachstum langfristig einschränkt.

Im Vergleich zu GnRH-Analoga, die eine nahezu vollständige Östrogenunterdrückung bewirken, erhält Dienogest einen moderaten Estrogenspiegel, der vor übermäßigem Knochendichtverlust schützt. Dies macht Dienogest besonders für die Langzeittherapie über mehrere Jahre hinweg geeignet.

Anwendungsgebiete

Das Hauptanwendungsgebiet von Dienogest als Monopräparat (Visanne, 2 mg/Tag) ist die Behandlung der Endometriose. Die Endometriose ist eine chronische östrogenabhängige Erkrankung, bei der funktionelles Gebärmutterschleimhautgewebe außerhalb der Gebärmutterhöhle wächst und zu Dysmenorrhoe, chronischen Beckenschmerzen, Dyspareunie und Infertilität führen kann. Klinische Studien belegen, dass Dienogest die Schmerzintensität signifikant reduziert und das Volumen von Endometrioseläsionen vermindert.

In Kombination mit Estradiolvalerat ist Dienogest Bestandteil des oralen Kontrazeptivums Qlaira, das nach dem Stufenschema mit variierenden Hormonmengen eingenommen wird. Dieses Präparat ist auch für die Behandlung von Hypermenorrhoe ohne organische Ursache zugelassen und kann bei Frauen mit gleichzeitigem Verhütungsbedarf und menstruationsassoziierten Beschwerden eingesetzt werden.

Off-Label wird Dienogest gelegentlich bei Adenomyose, prämenstruellem Syndrom (PMS) und zur Unterdrückung der Menstruation bei besonderen klinischen Situationen (z. B. Behinderung) angewendet, wobei die Datenlage für diese Indikationen eingeschränkter ist.

Dosierung und Einnahme

Zur Behandlung der Endometriose wird Dienogest in einer Tagesdosis von 2 mg als Monopräparat (Visanne) eingenommen. Die Einnahme erfolgt täglich ohne Pause, d. h. ohne hormonfreies Intervall, was zu einer kontinuierlichen Suppression des Endometriumgewebes führt. Die Einnahme kann zu jedem Zeitpunkt des Menstruationszyklus begonnen werden; in der klinischen Praxis wird häufig der erste Tag der Menstruation gewählt. Eine Einnahme unabhängig von der Tageszeit ist möglich, jedoch sollte eine gleichmäßige Einnahmezeit beibehalten werden. Mahlzeiten beeinflussen die Resorption nicht wesentlich.

Bei Verwendung in kombinierten Kontrazeptiva (Qlaira) variieren die Dienogest-Dosen je nach Phase des 28-tägigen Schemas zwischen 2 mg und 3 mg, kombiniert mit unterschiedlichen Estradiolvalerat-Mengen. Die Einnahme erfolgt nach dem auf der Packung angegebenen Schema streng in Reihenfolge ohne Auslassen von Tabletten.

Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Dienogest kontraindiziert, da der Wirkstoff extensiv hepatisch metabolisiert wird. Jugendliche ab der Menarche können Dienogest in derselben Dosierung wie Erwachsene erhalten.

Nebenwirkungen

Die häufigste Nebenwirkung unter Dienogest-Monotherapie ist eine Veränderung des Blutungsmusters. Unregelmäßige Schmierblutungen treten bei bis zu 38 % der Patientinnen im ersten Behandlungsjahr auf, nehmen jedoch mit fortlaufender Therapie ab. Amenorrhoe entwickelt sich bei etwa 50 % der Patientinnen nach 12 Monaten kontinuierlicher Einnahme. Einige Patientinnen berichten über persistierende Durchbruchblutungen, die selten so stark sind, dass sie eine Transfusion erfordern, aber klinisch belastend sein können.

Weitere häufige Nebenwirkungen (bei 1 bis 10 % der Patientinnen) umfassen Kopfschmerzen, Stimmungsschwankungen, Depressionen, Libidoverlust, Akne und Gewichtszunahme. Der moderate Estrogenmangel kann zu Hitzewallungen und Scheidentrockenheit führen, ist aber in der Regel weniger ausgeprägt als unter GnRH-Analoga. Brustspannen und Übelkeit sind ebenfalls bekannte Nebenwirkungen, vor allem zu Beginn der Therapie.

Bei Langzeitanwendung über mehrere Jahre sollte die Knochendichte überwacht werden, da der reduzierte Estrogenspiegel theoretisch einen gewissen Einfluss auf die Knochengesundheit haben kann. Klinische Studien zeigen jedoch, dass die Knochendichteverluste unter Dienogest deutlich geringer sind als unter GnRH-Analoga und innerhalb des normalen Referenzbereichs bleiben.

Wechselwirkungen

Dienogest wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und das pflanzliche Arzneimittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) können die Plasmaspiegel von Dienogest erheblich senken und damit die therapeutische Wirksamkeit vermindern. Bei gleichzeitiger Einnahme dieser Substanzen sollte eine alternative oder zusätzliche Verhütungsmethode erwogen werden.

Umgekehrt können starke CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Grapefruitsaft die Dienogest-Exposition erhöhen und das Nebenwirkungsrisiko steigern. Eine engmaschige klinische Überwachung ist in diesen Situationen ratsam.

Dienogest hat keine relevanten Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder anderen Gerinnungshemmern, da es keinen wesentlichen Einfluss auf Gerinnungsparameter hat. Eine Interaktion mit Antidiabetika ist theoretisch möglich, da Gestagene einen gewissen Einfluss auf den Glukosestoffwechsel haben können, ist klinisch jedoch selten relevant.

Besondere Hinweise

Dienogest ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Obwohl tierexperimentelle Daten keine teratogene Wirkung zeigen, sollte Dienogest bei bestehender oder vermuteter Schwangerschaft sofort abgesetzt werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die kein kombiniertes orales Kontrazeptivum anwenden, müssen während der Dienogest-Monotherapie eine nicht-hormonelle Verhütungsmethode verwenden, da der ovulationshemmende Effekt unzuverlässig ist und ein Restrisiko für eine Schwangerschaft besteht.

Kontraindikationen umfassen bekannte oder vermutete hormonabhängige Tumoren (z. B. Mammakarzinom, Endometriumkarzinom), aktive thromboembolische Erkrankungen, schwere Lebererkrankungen sowie nicht abgeklärte vaginale Blutungen. Bei Patientinnen mit Depression in der Vorgeschichte sollte Dienogest mit Vorsicht angewendet und der psychische Zustand regelmäßig beurteilt werden.

Stillen: Dienogest geht in die Muttermilch über. Die klinische Relevanz für das gestillte Kind ist nicht abschließend geklärt; in der Regel sollte Dienogest während der Stillzeit nicht angewendet werden oder eine Entscheidung zwischen Stillen und Therapie getroffen werden.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Visanne® (Dienogest 2 mg), Bayer AG, aktueller Stand
• Strowitzki T et al. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis. Hum Reprod. 2010;25(3):633–641
• Harada T et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis. Fertil Steril. 2009;91(3):675–681
• AWMF S2k-Leitlinie Endometriose, DGGG, 2020
• European Medicines Agency (EMA): Visanne – EPAR, 2009