Dutasterid: 5α-Reduktase-Hemmer bei benigner Prostatahyperplasie

Dutasterid ist ein dualer Inhibitor der 5α-Reduktase (Typ I und Typ II) und wird zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) eingesetzt. Im Gegensatz zu Finasterid, das nur die Typ-II-Isoform hemmt, blockiert Dutasterid beide Isoenzyme und erreicht dadurch eine nahezu vollständige Suppression der Dihydrotestosteron (DHT)-Synthese im gesamten Körper. In Deutschland ist Dutasterid unter dem Handelsnamen Avodart zugelassen.

Die BPH ist eine altersbedingte, gutartige Vergrößerung der Prostata, die bei Männern ab dem 50. Lebensjahr zunehmend häufig auftritt und zu Symptomen des unteren Harntrakts (LUTS) führt, darunter erschwertes Wasserlassen, schwacher Harnstrahl, Restharnbildung und Nykturie. Dutasterid reduziert das Prostatavolumen signifikant und verbessert sowohl die Symptomatik als auch den Harnfluss.

Wirkmechanismus

Dutasterid hemmt kompetitiv und irreversibel beide Isoformen der 5α-Reduktase (Typ I vorwiegend in Haut, Leber und Gehirn; Typ II vorwiegend in Prostata, Samenblasen und Haarfollikeln). Die 5α-Reduktase katalysiert die Umwandlung von Testosteron in das biologisch wirksamere Dihydrotestosteron (DHT). DHT bindet mit etwa 5-fach höherer Affinität als Testosteron an den Androgenrezeptor und ist der wesentliche Treiber des Prostatawachstums.

Durch die duale Hemmung beider Isoformen senkt Dutasterid die DHT-Serumspiegel um mehr als 90 %, verglichen mit etwa 70 % unter Finasterid. Dies führt zu einer signifikanten Reduktion des Prostatavolumens: Im Verlauf von 2 Jahren sinkt das Volumen um durchschnittlich 25 bis 27 %. Gleichzeitig erhöhen sich die Testosteronspiegel moderat (um ca. 15 bis 20 %), was jedoch klinisch selten relevant ist.

Der Rückgang des Prostatavolumens verbessert die Obstruktion des Blasenhalses, führt zu einem stärkeren Harnstrahl (höherer maximaler Harnfluss, Qmax) und reduziert das Restharnvolumen. In der REDUCE-Studie zeigte sich zudem eine signifikante Reduktion der Inzidenz von Prostatabiopsien mit positivem Karzinomnachweis (Gleason 5–7), wobei eine kontroverse Diskussion um eine mögliche Verschiebung zu höhergradigen Karzinomen besteht.

Anwendungsgebiete

Dutasterid ist als Monotherapie und in Kombination mit Tamsulosin (Combodart) zur Behandlung der mäßig bis schwer symptomatischen BPH bei Männern ab 50 Jahren zugelassen. Indiziert ist es insbesondere bei Männern mit großem Prostatavolumen (über 30 ml) und erhöhtem PSA-Wert (über 1,5 ng/ml), bei denen das Progressionsrisiko (akuter Harnverhalt, operativer Eingriff) hoch ist.

In Kombination mit einem Alpha-1-Adrenozeptorantagonisten (z. B. Tamsulosin) ist Dutasterid besonders effektiv: Die Kombinationstherapie wirkt schneller als die Dutasterid-Monotherapie (die Volumenreduktion braucht mehrere Monate) und reduziert das Risiko für akuten Harnverhalt und BPH-bedingte Operationen stärker als jede Monotherapie allein.

Off-Label wird Dutasterid in der Dermatologie bei androgenetischer Alopezie eingesetzt, da es durch die Hemmung beider 5α-Reduktase-Isoformen eine stärkere DHT-Suppression im Follikel bewirkt als Finasterid. Klinische Studien zeigen eine deutlichere Verbesserung des Haarwuchses, jedoch ist die Zulassung für diese Indikation in Deutschland nicht vorhanden.

Dosierung und Einnahme

Die Standarddosis beträgt 0,5 mg Dutasterid einmal täglich als Kapsel. Die Kapseln können unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden, sollten jedoch nicht gebrochen oder geöffnet werden, da der Wirkstoff stark lipophil ist und Schleimhäute reizen kann. Frauen und Kinder dürfen die Kapseln aus demselben Grund nicht berühren (Teratogenitätspotenzial über Hautabsorption).

Aufgrund der langen Halbwertszeit von 4 bis 5 Wochen sind bis zur Einstellung des Steady-State mehrere Monate erforderlich. Der maximale therapeutische Effekt auf das Prostatavolumen und die Symptomatik ist daher erst nach 3 bis 6 Monaten messbar. Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass eine vorzeitige Beurteilung des Therapieerfolgs nicht sinnvoll ist.

Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist nicht notwendig, da Dutasterid kaum renal eliminiert wird. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten, da die hepatische Metabolisierung (CYP3A4, CYP3A5) beeinträchtigt sein kann; eine offizielle Dosisempfehlung für diese Situation fehlt in der Fachinformation.

Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen betreffen die Sexualfunktion. Erektile Dysfunktion tritt bei 5 bis 9 % der Patienten auf, ein verminderter Libidoverlust bei 3 bis 5 %, und Ejakulationsstörungen (vermindertes Ejakulatvolumen, retrograde Ejakulation) bei 1 bis 4 %. Diese Nebenwirkungen sind in der Regel dosisabhängig und reversibel nach Absetzen, können jedoch persistieren.

Gynäkomastie (Brustvergrößerung und Brustempfindlichkeit) wird bei 1 bis 2 % der Patienten berichtet und ist auf die Verschiebung des Testosteron-Estradiol-Verhältnisses zurückzuführen. Sie kann auch nach Absetzen längere Zeit andauern. Seltene, aber klinisch relevante Meldungen betreffen persistierende sexuelle Dysfunktion auch nach Therapieabbruch (Post-Finasterid/Post-5ARI-Syndrom), das aktuell Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Diskussion ist.

Dutasterid verringert den PSA-Wert nach 3 bis 6 Monaten um etwa 50 %. Dies muss bei der Interpretation von PSA-Kontrollen im Rahmen der Prostatakarzinom-Früherkennung berücksichtigt werden. Um einen korrekten Vergleich zu erhalten, sollte der gemessene PSA-Wert mit dem Faktor 2 multipliziert werden.

Wechselwirkungen

Dutasterid wird über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Verapamil, Diltiazem, Ketoconazol, Ritonavir oder Clarithromycin können die Dutasterid-Exposition erhöhen. In Kombination mit diesen Substanzen können die Nebenwirkungen ausgeprägter sein; eine Dosisreduktion ist jedoch in der Fachinformation nicht explizit vorgesehen.

In Kombination mit Alpha-1-Blockern (Tamsulosin, Alfuzosin, Doxazosin) sind keine unerwarteten pharmakodynamischen Interaktionen bekannt. Die Kombination ist klinisch erprobt und in Form des Kombinationspräparats Combodart verfügbar. Eine orthostatische Hypotonie kann jedoch bei Kombination mit Alpha-Blockern verstärkt auftreten.

Warfarin: In einem Einzeldosis-Interaktionsstudie zeigte sich kein relevanter Einfluss von Dutasterid auf die Warfarin-Pharmakodynamik. Dennoch sollten Antikoagulanzien-Patienten regelmäßig überwacht werden.

Besondere Hinweise

PSA-Monitoring: Vor Beginn einer Dutasterid-Therapie und nach 3 bis 6 Monaten sollte der Ausgangs-PSA-Wert dokumentiert werden. Da Dutasterid den PSA-Wert halbiert, müssen alle Verlaufskontrollen unter dieser Prämisse interpretiert werden. Jeder PSA-Anstieg unter Dutasterid-Therapie, auch wenn der absolute Wert noch im Normalbereich liegt, sollte nach Prostatakarzinom untersucht werden.

Blutspende: Patienten unter Dutasterid dürfen kein Blut spenden, solange sie das Medikament einnehmen und für 6 Monate nach Absetzen, da das Blut möglicherweise einer schwangeren Patientin transfundiert werden könnte und teratogen wirkt (DHT-Suppression beim männlichen Fetus kann zu Hypospadie führen).

Frauen im gebärfähigen Alter dürfen Dutasterid-Kapseln nicht berühren, besonders nicht wenn sie gebrochen oder geöffnet sind. Der Wirkstoff wird über die Haut resorbiert und kann beim Ungeborenen die Entwicklung der männlichen Genitalien beeinträchtigen.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Avodart® (Dutasterid 0,5 mg), Haleon / GSK, aktueller Stand
• Roehrborn CG et al. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride). Urology. 2002;60(3):434–441
• Andriole GL et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med. 2010;362(13):1192–1202 (REDUCE-Studie)
• DGU S2e-Leitlinie Diagnostik und Therapie des Benignen Prostatasyndroms (BPS), 2023
• European Medicines Agency (EMA): Avodart – EPAR