Dihydralazin: direkter Gefäßerweiterer bei schwerem Bluthochdruck

Dihydralazin ist ein blutdrucksenkender Wirkstoff aus der Gruppe der direkten Gefäßerweiterer und wird unter dem Handelsnamen Nepresol vertrieben. Es erweitert die kleinen Arterien unmittelbar über die glatte Gefäßmuskulatur, ohne dabei ein Rezeptorsystem zu nutzen.

In der alltäglichen Bluthochdruckbehandlung spielt die Substanz keine Rolle mehr; moderne Erstlinienmittel sind besser verträglich und einfacher zu steuern. Zwei Anwendungen haben sich dennoch gehalten. Zum einen die intravenöse Behandlung schwerer Blutdruckentgleisungen in der Schwangerschaft, wo die lange Erfahrung mit der Substanz und die Datenlage zur Sicherheit für das Kind den Ausschlag geben. Zum anderen der schwer einstellbare Bluthochdruck, bei dem mehrere Substanzen ausgereizt sind.

Wirkmechanismus

Dihydralazin entspannt die glatte Muskulatur der kleinen Arterien unmittelbar. Es bindet dabei nicht an einen Rezeptor, sondern greift in die Calciumregulation der Muskelzelle ein. Nach derzeitigem Verständnis wird die Freisetzung von Calcium aus den zellinternen Speichern gehemmt, wodurch die Muskelzelle erschlafft.

Die Wirkung betrifft überwiegend die arterielle Seite des Kreislaufs. Die Venen bleiben weitgehend unbeeinflusst, sodass es kaum zu einem Blutdruckabfall beim Aufstehen kommt. Der periphere Gefäßwiderstand sinkt, und mit ihm der Blutdruck.

Aus dieser selektiv arteriellen Wirkung ergeben sich zwei Gegenregulationen, die das Gesamtbild bestimmen. Der Körper beantwortet den Blutdruckabfall mit einer Aktivierung des sympathischen Nervensystems: Die Herzfrequenz steigt, die Kontraktionskraft nimmt zu, und der Sauerstoffbedarf des Herzens wächst. Diese Reflextachykardie kann bei koronarer Herzkrankheit einen Angina-pectoris-Anfall auslösen.

Zugleich wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert. Der Körper hält Natrium und Wasser zurück, das Blutvolumen steigt, und die blutdrucksenkende Wirkung lässt nach. Ohne Gegenmaßnahme verliert die Substanz binnen Wochen an Wirksamkeit.

Aus beidem folgt die Regel für den Einsatz: Dihydralazin wird in der Dauerbehandlung stets in Dreifachkombination gegeben, zusammen mit einem Betablocker gegen die Reflextachykardie und einem Diuretikum gegen die Wasserretention.

Der Abbau erfolgt in der Leber durch Acetylierung. Die Geschwindigkeit dieses Vorgangs ist genetisch bestimmt und in der Bevölkerung unterschiedlich, was für das Risiko eines arzneimittelbedingten Lupus bedeutsam ist.

Anwendungsgebiete

Anwendungsgebiete von Dihydralazin sind:

• schwere Formen des Bluthochdrucks, in Kombination mit weiteren Blutdrucksenkern
• hypertensive Krise und schwerer Bluthochdruck in der Schwangerschaft, intravenös
• Bluthochdruck bei Präeklampsie
• Bluthochdruck bei Herzinsuffizienz, in Kombination mit Nitraten

Die intravenöse Anwendung bei schwerer Blutdruckentgleisung in der Schwangerschaft ist der wichtigste verbliebene Einsatzbereich. Neben Urapidil und Nifedipin gehört Dihydralazin hier zu den etablierten Optionen. Ausschlaggebend ist die umfangreiche Erfahrung und die Datenlage zur Verträglichkeit für das ungeborene Kind, während viele moderne Blutdrucksenker in der Schwangerschaft ausgeschlossen sind.

Bei ACE-Hemmern und Sartanen besteht in der Schwangerschaft eine strenge Gegenanzeige, weil sie die Nierenentwicklung des Kindes schädigen. Diese Lücke erklärt, warum ältere Substanzen in der Geburtshilfe weiterhin gebraucht werden.

In der Dauerbehandlung des Bluthochdrucks ist Dihydralazin Reservemittel. Es kommt in Betracht, wenn mit den Substanzen der ersten Wahl kein ausreichender Erfolg erzielt wurde. Die Kombination mit Betablocker und Diuretikum ist dabei nicht optional, sondern Voraussetzung.

Bei Herzinsuffizienz wird die Kombination aus einem direkten Gefäßerweiterer und einem Nitrat als Ausweichmöglichkeit eingesetzt, wenn Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems nicht vertragen werden oder bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz nicht infrage kommen.

Dosierung und Einnahme

Intravenöse Anwendung bei schwerer Blutdruckentgleisung:

• langsame Injektion von 6,25 bis 12,5 mg unter Blutdrucküberwachung
• Wiederholung frühestens nach 20 bis 30 Minuten
• alternativ Dauerinfusion nach Wirkung
• ausschließlich unter kontinuierlicher Überwachung von Blutdruck und Herzfrequenz

Orale Dauerbehandlung bei Erwachsenen:

• einschleichender Beginn mit 12,5 bis 25 mg zweimal täglich
• schrittweise Steigerung nach Wirkung
• übliche Erhaltungsdosis 50 bis 100 mg täglich, verteilt auf zwei bis drei Gaben
• Tagesdosen über 100 mg erhöhen das Risiko eines arzneimittelbedingten Lupus deutlich

Die Dauerbehandlung erfolgt niemals allein. Ein Betablocker gegen die Reflextachykardie und ein Diuretikum gegen die Wasserretention gehören verbindlich dazu. Ohne diese Begleitung entstehen Herzrasen, Ödeme und ein rascher Wirkungsverlust.

Die Begrenzung der Tagesdosis ist die wichtigste Sicherheitsregel. Oberhalb von etwa 100 Milligramm täglich steigt die Wahrscheinlichkeit eines arzneimittelbedingten Lupus erheblich. Bei langsamer Acetylierung im Stoffwechsel tritt das Problem bereits bei niedrigeren Dosen auf.

Bei intravenöser Anwendung ist eine kontinuierliche Überwachung erforderlich. Der Blutdruck darf nicht zu rasch gesenkt werden, weil sonst die Durchblutung lebenswichtiger Organe leidet. In der Schwangerschaft gilt das in besonderem Maß, weil ein zu starker Abfall die Versorgung des Kindes über den Mutterkuchen beeinträchtigt.

Kontrollen bei Dauerbehandlung:

• Blutdruck und Herzfrequenz regelmäßig
• Blutbild in Abständen
• antinukleäre Antikörper bei Verdacht auf ein Lupus-ähnliches Krankheitsbild
• Nierenwerte

Das Absetzen erfolgt ausschleichend, um einen überschießenden Blutdruckanstieg zu vermeiden.

Nebenwirkungen

Häufig, überwiegend zu Behandlungsbeginn:

• Kopfschmerz
• Herzklopfen und Herzrasen
• Gesichtsrötung und Wärmegefühl
• Schwindel
• Übelkeit und Erbrechen
• verstopfte Nase
• Wasseransammlungen in den Beinen

Selten, aber schwerwiegend:

• arzneimittelbedingter Lupus mit Gelenkschmerzen, Fieber, Hautausschlag und Rippenfellentzündung
• Angina-pectoris-Anfälle durch die Reflextachykardie
• Blutbildveränderungen bis zur Agranulozytose
• Leberfunktionsstörungen
• Nervenstörungen mit Missempfindungen
• allergische Reaktionen

Kopfschmerz, Herzrasen und Gesichtsrötung sind unmittelbare Folgen der Gefäßerweiterung und der Gegenregulation. Sie treten überwiegend zu Behandlungsbeginn auf und lassen häufig nach. Die begleitende Gabe eines Betablockers verringert sie deutlich.

Der arzneimittelbedingte Lupus ist die charakteristische Langzeitnebenwirkung. Er äußert sich in Gelenk- und Muskelschmerzen, Fieber, Abgeschlagenheit, Hautausschlag und gelegentlich in einer Beteiligung von Rippen- oder Herzbeutelfell. Die Beschwerden bilden sich nach dem Absetzen in der Regel zurück, können jedoch Monate anhalten.

Das Risiko hängt von Dosis, Behandlungsdauer und der genetisch bestimmten Acetylierungsgeschwindigkeit ab. Bei langsamer Acetylierung reichert sich die Substanz an, und der Lupus tritt früher und häufiger auf. Frauen sind häufiger betroffen als Männer.

Die Reflextachykardie ist bei koronarer Herzkrankheit von besonderer Bedeutung, weil der erhöhte Sauerstoffbedarf einen Angina-pectoris-Anfall auslösen kann. Die Kombination mit einem Betablocker ist deshalb nicht nur der Wirksamkeit, sondern auch der Sicherheit geschuldet.

Neu auftretende Gelenkschmerzen, anhaltendes Fieber oder ein Hautausschlag unter Dauerbehandlung sind ernstzunehmende Warnzeichen und erfordern eine ärztliche Abklärung.

Wechselwirkungen

Klinisch bedeutsame Kombinationen:

• andere Blutdrucksenker verstärken die Wirkung, was bei Kombinationsbehandlung beabsichtigt ist
• Betablocker sind Bestandteil der Standardkombination und dämpfen die Reflextachykardie
• Diuretika sind Bestandteil der Standardkombination und wirken der Wasserretention entgegen
• nichtsteroidale Antirheumatika schwächen die blutdrucksenkende Wirkung ab
• Alkohol verstärkt den Blutdruckabfall
• Narkosemittel können zu einem ausgeprägten Blutdruckabfall führen

Die Wechselwirkungen sind überschaubar, weil die Substanz nicht über die Cytochrom-Enzyme abgebaut wird, sondern durch Acetylierung. Die praktisch bedeutsamen Effekte ergeben sich aus der Summierung blutdrucksenkender Wirkungen.

Nichtsteroidale Antirheumatika verdienen besondere Beachtung. Sie schwächen die Wirkung ab und begünstigen zugleich die Wasserretention, sodass sich zwei ungünstige Effekte addieren. Bei der Selbstmedikation mit Schmerzmitteln ist gezielt nachzufragen.

Vor einer geplanten Narkose ist die Behandlung dem Anästhesisten mitzuteilen, da unter Narkosemitteln ein ausgeprägter Blutdruckabfall auftreten kann.

Besondere Hinweise

Dihydralazin darf nicht angewendet werden bei:

• systemischem Lupus erythematodes und verwandten Autoimmunerkrankungen
• ausgeprägter Tachykardie
• Aortenaneurysma
• schwerer Herzklappenverengung
• kurz zurückliegendem Herzinfarkt
• Herzbeutelentzündung mit Einengung des Herzens
• bekannter Überempfindlichkeit gegen Hydralazine

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• koronarer Herzkrankheit wegen der Reflextachykardie
• eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
• Durchblutungsstörungen des Gehirns
• langsamer Acetylierung im Stoffwechsel

Die Dauerbehandlung ohne Betablocker und Diuretikum ist ein Anwendungsfehler. Sie führt zu Herzrasen, Wasseransammlungen und einem raschen Wirkungsverlust und kann bei koronarer Herzkrankheit gefährlich werden.

Die Tagesdosis sollte 100 Milligramm nach Möglichkeit nicht überschreiten, um das Risiko eines arzneimittelbedingten Lupus zu begrenzen.

Bei Anwendung in der Schwangerschaft ist eine engmaschige Überwachung von Mutter und Kind erforderlich. Der Blutdruck darf nicht zu rasch gesenkt werden, weil sonst die Versorgung des Kindes über den Mutterkuchen leidet. Beim Neugeborenen kann es zu einem Blutdruckabfall kommen.

Patienten sind über die Warnzeichen des arzneimittelbedingten Lupus aufzuklären: neu aufgetretene Gelenkschmerzen, anhaltendes Fieber, Abgeschlagenheit und Hautausschlag.

Zu Behandlungsbeginn und nach jeder Dosissteigerung kann die Fahrtüchtigkeit durch Schwindel eingeschränkt sein.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Nepresol Inject 25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Amdipharm Limited.
• AWMF S2k-Leitlinie Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen, Diagnostik und Therapie
• Nationale VersorgungsLeitlinie Hypertonie
• Mutschler E, Geisslinger G, Menzel S et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Kapitel Antihypertensiva.