Dupilumab: IL-4Rα-Antikörper bei atopischer Dermatitis, Asthma und weiteren Typ-2-Entzündungserkrankungen

Dupilumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der gezielt in die Signalübertragung von Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 (IL-13) eingreift. Beide Interleukine sind zentrale Mediatoren der Typ-2-Inflammation, eines Entzündungsmusters, das bei einer Vielzahl allergischer und eosinophiler Erkrankungen eine treibende Rolle spielt. Das Biologikum wird unter dem Handelsnamen Dupixent von Sanofi und Regeneron vermarktet und ist seit 2017 in der EU zugelassen.

Dupilumab stellt einen Paradigmenwechsel in der Behandlung schwerer atopischer Dermatitis dar und hat die Therapielandschaft nachhaltig verändert. Im Gegensatz zu unspezifisch immunsupprimierenden Substanzen wie Ciclosporin A wirkt Dupilumab hochselektiv und zeigt in Langzeitstudien über mehrere Jahre ein konsistentes Sicherheitsprofil ohne relevante Organschäden.

Wirkmechanismus

Dupilumab bindet mit hoher Affinität an die alpha-Untereinheit des IL-4-Rezeptors (IL-4Rα). Diese Untereinheit ist Bestandteil sowohl des Typ-I-IL-4-Rezeptors (IL-4Rα/γc) als auch des Typ-II-Rezeptors (IL-4Rα/IL-13Rα1). Durch die Blockade der gemeinsamen IL-4Rα-Untereinheit hemmt ein einziges Molekül Dupilumab die Signalübertragung beider Zytokine gleichzeitig. Dies unterscheidet Dupilumab mechanistisch von Antikörpern, die selektiv nur IL-4 oder nur IL-13 neutralisieren.

IL-4 und IL-13 aktivieren nach Rezeptorbindung den JAK1/TYK2- bzw. JAK1/JAK2-Signalweg und führen zur Phosphorylierung von STAT6. Aktiviertes STAT6 reguliert eine Vielzahl von Genen hoch, die für Typ-2-Immunantworten verantwortlich sind: darunter die Synthese von IgE in B-Lymphozyten, die Differenzierung naiver T-Helfer-Zellen zu Th2-Zellen, die Produktion von Mucus in Atemwegsepithelien sowie die Verminderung der epidermalen Barrierefunktion durch Hemmung von Filaggrin, Loricrin und anderen Strukturproteinen. Dupilumab unterbricht diese Kaskade bereits auf Rezeptorebene und verhindert so die nachgeordnete STAT6-Aktivierung.

Auf der Hautebene führt die IL-4/IL-13-Blockade zu einer Normalisierung der epidermalen Differenzierung, einer Reduktion der Th2-Zellinfiltration und einem Rückgang der IgE-vermittelten Sensibilisierungsreaktionen. In den Atemwegen wird die Mukushypersekretion und die eosinophile Infiltration vermindert. Bei Patienten mit chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) führt Dupilumab zur Schrumpfung der Polypen und zur Verbesserung der Nasenatmung sowie des Riechvermögens.

Anwendungsgebiete

Dupilumab besitzt in der EU eine Zulassung für folgende Indikationen:

• Atopische Dermatitis (mittelschwer bis schwer) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Monaten, wenn eine systemische Therapie angezeigt ist
• Schweres unkontrolliertes Asthma bronchiale mit eosinophilem Phänotyp oder Typ-2-Inflammation (Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren als Add-on-Therapie)
• Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) bei unzureichendem Ansprechen auf intranasale Kortikosteroide (Erwachsene)
• Prurigo nodularis bei Erwachsenen mit unzureichender Kontrolle unter konventioneller Therapie
• Eosinophile Ösophagitis (EoE) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren (seit 2023)
• Chronische spontane Urtikaria (CSU) als Zusatztherapie bei unzureichendem Ansprechen auf H1-Antihistaminika (seit 2024)

Dosierung und Einnahme

Dupilumab wird als subkutane Injektion verabreicht. Für Erwachsene mit atopischer Dermatitis gilt folgendes Standardschema: Eine Initialdosis von 600 mg (zwei Injektionen à 300 mg) wird an einem einzigen Tag subkutan injiziert, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg alle zwei Wochen. Bei manchen Erwachsenen kann nach Erreichen einer stabilen Kontrolle auf ein vierwöchentliches Intervall (300 mg alle 4 Wochen) umgestellt werden, insbesondere bei leichterem Verlauf oder Kombination mit topischen Steroiden.

Für Kinder und Jugendliche wird die Dosierung nach Körpergewicht gestaffelt. Bei Kindern mit einem Gewicht unter 15 kg beträgt die Dosis 200 mg alle 4 Wochen, bei 15 bis unter 30 kg sind es 300 mg alle 4 Wochen, ab 30 kg entspricht das Schema dem Erwachsenenschema. Bei Asthma-Indikation sind die Dosierungsintervalle je nach Schwergrad und Begleitmedikation (OCS-Abhängigkeit) ebenfalls unterschiedlich.

Die Injektion erfolgt vorzugsweise in den Oberschenkel, den Bauch oder den Oberarm. Eine Eigeninjektion ist nach entsprechender Schulung möglich. Dupixent ist als Fertigspritze (300 mg/2 ml) und Fertigpen erhältlich. Eine Kühlung bei 2 bis 8 °C ist erforderlich; vor der Injektion sollte die Lösung 45 Minuten auf Raumtemperatur gebracht werden.

Nebenwirkungen

Dupilumab zeigt im Vergleich zu klassischen Immunsuppressiva ein günstiges Sicherheitsprofil. Die häufigste Nebenwirkung ist die Konjunktivitis, die bei bis zu 10 bis 20 % der Patienten mit atopischer Dermatitis auftritt. Der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt; diskutiert wird eine veränderte Becherzellhomöostase im Konjunktivalepithel durch IL-4/IL-13-Blockade. Meist handelt es sich um eine milde bis moderate Konjunktivitis, die mit Augentropfen behandelt werden kann. Bei anhaltenden oder schweren Verläufen sollte eine augenärztliche Konsultation erfolgen.

Injektionsstellenreaktionen wie Rötung, Schwellung oder Juckreiz treten bei etwa 10 % der Patienten auf und sind in der Regel selbstlimitierend. Weitere häufige Nebenwirkungen umfassen Nasopharyngitis, Kopfschmerzen sowie einen vorübergehenden Anstieg der Eosinophilen im Blutbild (Hypereosinophilie), der in seltenen Fällen mit klinischen Symptomen assoziiert ist. Schwerwiegende Infektionen oder opportunistische Infektionen wurden in Studien nicht häufiger als unter Placebo beobachtet.

Wechselwirkungen

Lebendimpfstoffe sind während der Dupilumab-Therapie kontraindiziert, da zur Wirksamkeit und Sicherheit keine ausreichenden Daten vorliegen. Inaktivierte Impfstoffe und Totimpfstoffe können grundsätzlich gegeben werden, die Immunantwort kann jedoch im Einzelfall vermindert sein.

Dupilumab wird nicht über das Cytochrom-P450-System metabolisiert und hat keine relevanten pharmakokinetischen Interaktionen mit CYP-Substraten. Bei gleichzeitiger Gabe anderer Biologika mit ähnlichem Wirkmechanismus (z. B. Tralokinumab, Lebrikizumab) ist eine additive Immunsuppression theoretisch möglich; die Kombination ist klinisch nicht evaluiert und sollte vermieden werden. Eine Kombination mit topischen Kortikosteroiden und Calcineurin-Inhibitoren ist geprüft und zulässig.

Besondere Hinweise

Dupilumab ist nicht zur Behandlung akuter Asthmaanfälle geeignet und darf bei einem Bronchospasmus nicht als Rescue-Medikament eingesetzt werden. Bei Asthma-Patienten mit gleichzeitiger systemischer Kortikosteroidtherapie sollte diese nicht abrupt, sondern ausschleichend reduziert werden.

Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Helminthen-Infektion (Wurmerkrankung) sollte die Infektion vor Therapiebeginn behandelt werden, da IL-4 und IL-13 wichtige Mediatoren der antiparasitären Immunabwehr sind. Ob eine bestehende Helminthen-Infektion das klinische Ansprechen oder die Verträglichkeit beeinflusst, ist nicht abschließend geklärt.

Zur Anwendung in der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten Studien vor. IgG-Antikörper passieren die Plazenta; eine Exposition des Fetus ist möglich. Die Therapieentscheidung sollte individuell nach Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. In der Stillzeit sollte Dupilumab mit Vorsicht angewendet werden.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA: Dupixent European Public Assessment Report (EPAR)
• AWMF S3-Leitlinie Atopische Dermatitis (013-027)
• Gelbe Liste: Dupilumab Fachinformationen und Studiendaten
• Paul-Ehrlich-Institut: Zulassungsinformationen Biologika