Ketoconazol: Azol-Antimykotikum topisch bei Tinea und seborrhoischer Dermatitis

Ketoconazol ist ein synthetisches Azol-Antimykotikum, das in den frühen 1970er Jahren entwickelt wurde und zu den ersten oral wirksamen Breitspektrum-Antimykotika gehörte. Es wirkt durch Hemmung der Ergosterolbiosynthese in Pilzzellen und war jahrzehntelang ein wichtiges systemisches Antimykotikum. Seit 2013 ist die orale Zulassung in der Europäischen Union aufgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses (Hepatotoxizität) nicht mehr verfügbar. Aktuell zugelassen und klinisch relevant sind in Deutschland ausschließlich topische Formulierungen: Shampoos (1 % und 2 %) und Cremes (2 %).

Trotz des Wegfalls der systemischen Anwendung bleibt Ketoconazol in der Dermatologie ein wertvoller Wirkstoff. Die topischen Präparate werden bei seborrhoischer Dermatitis der Kopfhaut, bei oberflächlichen Pilzinfektionen (Tinea) und bei Pityriasis versicolor eingesetzt. Die lokale Wirksamkeit ist gut belegt; bei sachgerechter Anwendung auf begrenzten Hautflächen ist die systemische Exposition minimal.

Wirkmechanismus

Ketoconazol hemmt das pilzliche Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), ein Cytochrom-P450-Enzym, das für die Umwandlung von Lanosterol in Ergosterol essenziell ist. Ergosterol ist ein unverzichtbarer Baustein der pilzlichen Zellmembran und erfüllt strukturelle und funktionelle Aufgaben, die mit denen von Cholesterin in menschlichen Zellmembranen vergleichbar sind.

Durch die Hemmung der Lanosterol-14α-Demethylase akkumulieren toxische Sterolvorstufen (14α-Methylsterole) in der Pilzzellmembran, während Ergosterol erschöpft wird. Dies führt zu strukturellen Membrandefekten, verminderter Membranfluidität, Permeabilitätsstörungen und letztlich zur Wachstumshemmung oder zum Absterben der Pilzzellen. Ketoconazol wirkt je nach Konzentration und Spezies fungistatisch (wachstumshemmend) oder fungizid (pilztötend).

Das Wirkspektrum umfasst Dermatophyten (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp.), Sprosspilze (Candida spp.) sowie Malassezia furfur, den Erreger der seborrhoischen Dermatitis und der Pityriasis versicolor. Gegenüber systemischen Schimmelpilzen wie Aspergillus ist Ketoconazol deutlich weniger wirksam als neuere Azole (Voriconazol, Posaconazol).

Anwendungsgebiete

In Deutschland sind für Ketoconazol folgende topische Anwendungsgebiete zugelassen:

Seborrhoische Dermatitis der Kopfhaut (Shampoo 1 % und 2 %, Creme 2 %)
Pityriasis versicolor (Kleienpilzflechte, Tinea versicolor): Hautinfektionen durch Malassezia furfur (Shampoo 2 % und Creme 2 %)
Tinea pedis (Fußpilz), Tinea corporis (Körperpilz), Tinea cruris (Leistenpilz) durch Dermatophyten (Creme 2 %)
Tinea capitis (Kopfhautpilz) in ergänzender topischer Therapie
Kutane Candidiasis (Hautinfektionen durch Candida, z. B. Windeldermatitis, intertriginöse Candidose) mit Creme 2 %

Die systemische Anwendung bei invasiven Mykosen ist in der EU seit 2013 nicht mehr zugelassen. Für Indikationen wie invasive Candidämie, Aspergillus-Infektionen oder systemische Dermatomykosen stehen sicherere Alternativen zur Verfügung.

Dosierung und Einnahme

Da in Deutschland ausschließlich topische Formulierungen zugelassen sind, beschränkt sich die Dosierung auf die äußerliche Anwendung:

Ketoconazol-Shampoo 2 %: Haare und Kopfhaut gründlich anfeuchten, eine ausreichende Menge Shampoo aufbringen, in Schaum verwandeln und mindestens 3 bis 5 Minuten einwirken lassen, dann abspülen. In der Akutphase 2 bis 3-mal wöchentlich für 2 bis 4 Wochen; zur Rezidivprophylaxe 1-mal pro Woche oder 1-mal alle 2 Wochen.

Ketoconazol-Creme 2 %: Einmal täglich dünn auf die betroffenen Stellen auftragen und leicht einmassieren. Behandlungsdauer je nach Indikation: Tinea pedis 4 bis 6 Wochen, Tinea corporis und Tinea cruris 2 bis 4 Wochen, Candidose der Haut 2 bis 4 Wochen, Pityriasis versicolor 2 bis 3 Wochen. Der Kontakt mit Augen und Schleimhäuten sollte vermieden werden.

Systemisches Ketoconazol (Tabletten) ist in Deutschland und der gesamten EU für die reguläre klinische Anwendung nicht mehr erhältlich. Es wird in Ausnahmefällen noch bei Cushingoid-Syndromen zur Kortisol-Synthesehemmung eingesetzt (über spezielle Importwege oder Härtefallprogramme), wobei engmaschiges Monitoring der Leberwerte und Nebennierenhormonwerte erforderlich ist.

Nebenwirkungen

Bei topischer Anwendung ist das Nebenwirkungsprofil von Ketoconazol günstig. Am häufigsten werden lokale Reaktionen berichtet: Kontaktdermatitis (allergisch oder irritativ), Rötung, Juckreiz, Brennen oder Trockenheit der Haut. Diese Reaktionen sind meist mild und selbstlimitierend. Bei Anwendung des Shampoos können Haarstrukturveränderungen, Haarverfärbungen oder ein unangenehmes Gefühl auf der Kopfhaut auftreten.

Systemische Nebenwirkungen sind bei sachgerechter topischer Anwendung auf begrenzten Hautflächen selten. Bei großflächiger Anwendung, unter Okklusivverbänden oder auf stark entzündeter Haut kann die dermale Resorption zunehmen. Die bei oraler Einnahme beschriebenen schwerwiegenden Nebenwirkungen (schwere Hepatotoxizität mit Lebernekrose und Leberversagen, adrenale Suppression, QT-Zeitverlängerung) sind für topische Präparate bei bestimmungsgemäßer Anwendung nicht relevant.

Wechselwirkungen

Bei topischer Anwendung auf begrenzten Hautflächen sind klinisch relevante systemische Interaktionen unwahrscheinlich. Dennoch ist bei großflächiger Anwendung (z. B. ganzer Körper bei Pityriasis versicolor) oder Anwendung unter Okklusivverbänden mit erhöhter Resorption zu rechnen. In diesem Fall kann Ketoconazol als CYP3A4-Inhibitor Interaktionen mit Ciclosporin, Tacrolimus, Astemizol, Terfenadin, Triazolam, Midazolam, Statinen, Kalziumkanalblockern und Antikoagulantien (Warfarin, Phenprocoumon) auslösen.

Patienten, die gleichzeitig topisches Ketoconazol auf großen Körperoberflächen und orale CYP3A4-sensitive Medikamente anwenden, sollten ihren Arzt oder Apotheker informieren. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen topischen Antimykotika ist in der Regel nicht indiziert und kann die Hautverträglichkeit beeinträchtigen.

Besondere Hinweise

Orale Ketoconazol-Präparate sind in der EU nicht mehr zugelassen. Die EMA hat 2013 auf Basis einer umfassenden Risiko-Nutzen-Bewertung das Ruhen der Zulassung für orale Ketoconazol-Präparate angeordnet. Der Hintergrund sind schwerwiegende Leberschäden (bis hin zu akutem Leberversagen mit Transplantationsbedarf), die bei oraler Einnahme aufgetreten sind. Patienten, die im Ausland orale Ketoconazol-Präparate erhalten haben, sollten über diese Risiken informiert werden.

In der Schwangerschaft sollte die Anwendung topischer Ketoconazol-Präparate nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, insbesondere im ersten Trimenon. Bei der Stillzeit sollte das Shampoo nicht auf der Brust angewendet werden. Für Kleinkinder unter 12 Jahren ist die Anwendung ärztlich abzustimmen.

Häufig gestellte Fragen

Warum ist Ketoconazol zum Einnehmen in der EU nicht mehr zugelassen?

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat 2013 die Zulassung für orale Ketoconazol-Präparate in der EU ruhen lassen bzw. widerrufen, nachdem eine Neubewertung ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis ergeben hatte. Das Risiko schwerer Leberschäden (Hepatotoxizität) und von Nebennierensuppression überwog den klinischen Nutzen, zumal wirksame und sicherere Alternativen (z. B. Fluconazol, Itraconazol) verfügbar sind. Topische Formulierungen (Shampoo, Creme) sind von dieser Entscheidung nicht betroffen.

Gegen welche Erkrankungen hilft Ketoconazol-Shampoo?

Ketoconazol-Shampoo (2 %) ist wirksam bei seborrhoischer Dermatitis der Kopfhaut, Pityriasis versicolor (Kleienpilzflechte) sowie Tinea capitis (Kopfhautpilz). Es wirkt durch Hemmung der Ergosterolbiosynthese in Pilzzellen und hat damit einen spezifisch antimykotischen Mechanismus. Shampoos mit 1 % Ketoconazol sind in Deutschland rezeptfrei erhältlich und werden auch bei Schuppen (Dandruff) eingesetzt, die durch Malassezia-Hefen mitbedingt sind.

Können Ketoconazol-Cremes Wechselwirkungen verursachen?

Bei sachgerechter Anwendung auf begrenzten Hautflächen ist die systemische Absorption von Ketoconazol aus topischen Präparaten gering. Bei großflächiger Anwendung, insbesondere auf stark entzündeter oder beschädigter Haut, unter Okklusivverbänden oder über längere Zeiträume, kann jedoch eine klinisch relevante systemische Resorption auftreten. In solchen Fällen sind Interaktionen mit CYP3A4-Substraten (Ciclosporin, Tacrolimus, Statine, Kalziumantagonisten, Antikoagulantien) theoretisch möglich.

Wie lange muss Ketoconazol-Shampoo auf der Kopfhaut einwirken?

Für die optimale Wirksamkeit sollte das Shampoo nach dem Aufschäumen mindestens 3 bis 5 Minuten auf der Kopfhaut einwirken, bevor es gründlich abgespült wird. Bei seborrhoischer Dermatitis wird das Shampoo in der Akutphase 2 bis 3-mal wöchentlich angewendet. Zur Erhaltungstherapie und Rückfallprophylaxe genügt häufig eine Anwendung pro Woche oder alle zwei Wochen. Die genaue Anwendungsdauer und Häufigkeit sollte mit dem behandelnden Arzt oder Apotheker abgestimmt werden.

Quellen

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