Infliximab: chimärer TNF-α-Antikörper bei CED, Rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Spondylitis

Infliximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper (75 % humanisiert, 25 % mäuslicher Herkunft) der Klasse IgG1, der spezifisch an den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) bindet und dessen biologische Aktivität neutralisiert. Es war einer der ersten TNF-Blocker, der für den klinischen Einsatz bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen zugelassen wurde. Das Originalpräparat Remicade (Janssen Biologics) steht seit seinem Patentauslauf in Konkurrenz zu mehreren in der EU zugelassenen Biosimilars wie Remsima (Celltrion), Flixabi (Samsung Bioepis), Zessly (Hexal) und Inflectra (Pfizer).

Infliximab wird ausschließlich intravenös verabreicht und kommt daher vor allem in spezialisierten Zentren zum Einsatz. Die Substanz hat die Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen und entzündlich-rheumatischer Erkrankungen grundlegend verändert und ermöglicht heute vielen Patienten eine dauerhafte Remission, die unter konventionellen Immunsuppressiva nicht erreichbar war.

Wirkmechanismus

TNF-α ist ein pro-inflammatorisches Zytokin, das von aktivierten Makrophagen, T-Lymphozyten, Mastzellen und anderen Immunzellen ausgeschüttet wird. Es existiert in zwei biologisch aktiven Formen: als löslicher trimerer TNF-α (sTNF) und als membranständiger TNF-α (tmTNF). Beide Formen binden an die TNF-Rezeptoren TNFR1 und TNFR2 und lösen Entzündungskaskaden aus, die zur Produktion weiterer pro-inflammatorischer Zytokine (IL-1β, IL-6, IL-8), zur Leukozytenmigration ins Gewebe und zur Gewebeschädigung führen.

Infliximab bindet mit hoher Affinität sowohl an sTNF als auch an tmTNF und verhindert deren Interaktion mit den TNF-Rezeptoren. Darüber hinaus induziert Infliximab durch Bindung an tmTNF-exprimierende Zellen eine antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Komplement-vermittelte Zytotoxizität (CDC), was zur Apoptose aktivierter T-Zellen führt. Dieser Mechanismus unterscheidet Infliximab von Etanercept, das ausschließlich als löslicher TNF-Rezeptor ohne direkte zelluläre Zytotoxizität wirkt.

Biosimilars zu Infliximab sind nach dem Biosimilar-Regulierungsrahmen der EMA zugelassen und müssen in physicochemischen Eigenschaften, biologischer Aktivität sowie klinischer Wirksamkeit und Verträglichkeit mit dem Referenzarzneimittel vergleichbar sein. Mehrere randomisierte Studien (u. a. PLANETRA, PLANETAS) haben die Äquivalenz von Remsima zu Remicade bei RA und AS nachgewiesen.

Anwendungsgebiete

Infliximab ist in der EU für folgende Indikationen zugelassen:

Morbus Crohn (MC) bei mittelschwerer bis schwerer aktiver Erkrankung sowie bei Fistelbildung, wenn eine adäquate konventionelle Therapie versagt hat (Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren)
Colitis ulcerosa (CU) bei mittelschwerer bis schwerer aktiver Erkrankung, die auf konventionelle Therapie nicht ausreichend angesprochen hat (Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren)
Rheumatoide Arthritis (RA) in Kombination mit Methotrexat bei unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat allein
Ankylosierende Spondylitis (AS) bei ausgeprägter axialer Erkrankung und unzureichendem Ansprechen auf konventionelle Therapie
Psoriasis-Arthritis (PsA) in Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapie
Schwere Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen, wenn eine systemische Therapie angezeigt ist

Dosierung und Einnahme

Infliximab wird ausschließlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von mindestens 2 Stunden verabreicht. Die Standarddosis beträgt je nach Indikation 3 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Das Induktionsschema sieht Infusionen an Woche 0, Woche 2 und Woche 6 vor. Danach folgt die Erhaltungsphase mit Infusionen alle 8 Wochen.

Bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa beträgt die übliche Dosis 5 mg/kg. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 10 mg/kg erhöht werden. Bei Rheumatoider Arthritis beträgt die Standarddosis 3 mg/kg, bei Spondylitis 5 mg/kg. Die Infusion muss unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen; Einrichtungen zur Behandlung von Infusionsreaktionen müssen bereitstehen. Vor jeder Infusion werden Vitalzeichen kontrolliert; häufig werden Antihistaminika oder Paracetamol zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen gegeben.

Nebenwirkungen

Infektionen sind die klinisch bedeutsamste Nebenwirkungsgruppe. Infliximab erhöht das Risiko für bakterielle, virale und opportunistische Infektionen. Besonders relevant ist die Reaktivierung latenter Tuberkulose, die lebensbedrohlich verlaufen kann. Vor Therapiebeginn ist daher ein Tuberkulose-Screening (Tuberkulin-Hauttest + IGRA) obligatorisch. Weitere Risiken sind Infektionen mit atypischen Mykobakterien, invasiver Aspergillose, Pneumocystis jirovecii sowie Hepatitis-B-Reaktivierung bei Trägern.

Infusionsreaktionen treten bei bis zu 20 % der Patienten auf und umfassen Flush, Urtikaria, Pruritus, Brustschmerzen, Dyspnoe, Hypotonie oder Hypertonie. Schwere anaphylaktische Reaktionen sind seltener (unter 1 %), aber potenziell lebensbedrohlich. Beim Auftreten von Schweregrad 2 oder höher muss die Infusion unterbrochen werden. Demyelinisierungserkrankungen wie Multiple Sklerose oder Optikusneuritis wurden unter TNF-Blocker-Therapie in seltenen Fällen berichtet; bei vorbestehender demyelinisierender Erkrankung ist Infliximab kontraindiziert. Außerdem können Leberwerterhöhungen und in seltenen Fällen eine autoimmune Hepatitis auftreten.

Wechselwirkungen

Lebendimpfstoffe sind während der Infliximab-Therapie absolut kontraindiziert. Dazu gehören MMR (Masern, Mumps, Röteln), Varizellen, Gelbfieber, oraler Typhusimpfstoff und BCG. Totimpfstoffe können gegeben werden, sollten jedoch idealerweise vor Therapiebeginn verabreicht werden, da die Immunantwort unter TNF-Blockade vermindert sein kann.

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika, die auf den TNF-Signalweg oder andere Immunzytokine wirken (Adalimumab, Etanercept, Anakinra, Abatacept, Rituximab), ist kontraindiziert oder ohne ausreichende Sicherheitsdaten und sollte vermieden werden, da das Infektionsrisiko erheblich ansteigt. Die Kombination mit Methotrexat ist dagegen bei RA ausdrücklich vorgesehen und reduziert die Immunogenität gegen Infliximab.

Besondere Hinweise

Tuberkulose-Screening vor Therapiebeginn ist obligatorisch. Es müssen sowohl ein Tuberkulin-Hauttest (THT nach Mendel-Mantoux) als auch ein Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA, z. B. QuantiFERON-TB Gold Plus) durchgeführt werden. Bei positivem Ergebnis oder klinischem Verdacht muss eine Latenzbehandlung mit Isoniazid eingeleitet werden, bevor Infliximab gegeben werden darf. Chest-Röntgen und gegebenenfalls eine pulmonologische Beurteilung ergänzen das Screening.

Bei Herzinsuffizienz NYHA III und IV ist Infliximab kontraindiziert. Klinische Studien haben gezeigt, dass TNF-Blocker die kardiale Funktion bei diesen Patienten verschlechtern können. Bei NYHA I bis II ist eine engmaschige kardiologische Überwachung erforderlich. Malignome in der Vorgeschichte oder aktive maligne Erkrankungen sind relative bis absolute Kontraindikationen; bei Lymphomen in der Anamnese ist Infliximab kontraindiziert. In der Schwangerschaft sollte die letzte Infusion möglichst vor der 16. Schwangerschaftswoche erfolgen, um eine relevante fetale Exposition zu minimieren.

Häufig gestellte Fragen

Was ist der Unterschied zwischen Remicade und Infliximab-Biosimilars?

Remicade ist das Originalpräparat von Janssen Biologics. Biosimilars wie Remsima, Flixabi, Zessly oder Inflectra enthalten denselben Wirkstoff und haben in vergleichenden Studien eine äquivalente Wirksamkeit und ein vergleichbares Sicherheitsprofil nachgewiesen. Biosimilars sind günstiger und in Deutschland in vielen Indikationen als Erstlinientherapie vorgesehen. Ein Wechsel vom Original auf ein Biosimilar ist nach aktueller Datenlage sicher.

Warum ist ein Tuberkulose-Screening vor der Infliximab-Therapie Pflicht?

TNF-α spielt eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle latenter Mycobacterium-tuberculosis-Infektionen. Eine Blockade durch Infliximab kann zur Reaktivierung einer latenten Tuberkulose führen, die lebensbedrohlich verlaufen kann. Daher ist vor Therapiebeginn ein Tuberkulin-Hauttest (THT) und ein Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA, z. B. QuantiFERON-TB) obligatorisch. Bei positivem Befund muss eine Latenzbehandlung mit Isoniazid über mindestens 9 Monate begonnen werden.

Wie werden Infliximab-Infusionen verabreicht?

Infliximab wird ausschließlich als intravenöse Infusion über mindestens 2 Stunden gegeben. Die Erstgabe erfolgt an Woche 0, gefolgt von einer zweiten Infusion an Woche 2 und einer dritten an Woche 6 (Induktionsphase). Danach wird alle 8 Wochen infundiert (Erhaltungsphase). Die Behandlung findet in einer spezialisierten Praxis oder Klinik statt. Infusionsreaktionen (Flush, Schüttelfrost, Blutdruckabfall) können auftreten und müssen unmittelbar behandelt werden.

Kann Infliximab bei Herzinsuffizienz gegeben werden?

Nein, Infliximab ist bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III und IV) kontraindiziert. Klinische Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten eine erhöhte Sterblichkeit unter Infliximab, insbesondere bei höheren Dosierungen. Bei leichter Herzinsuffizienz (NYHA I bis II) ist die Anwendung nur mit größter Vorsicht und engmaschiger kardiologischer Überwachung möglich.

Quellen

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