Oxcarbazepin: Weiterentwicklung von Carbamazepin ohne Epoxid

Oxcarbazepin ist ein Antiepileptikum aus der Gruppe der Natriumkanalblocker und wird unter Handelsnamen wie Trileptal und Apydan extent sowie als Generika vertrieben. Es wird bei fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung eingesetzt, sowohl als alleinige Behandlung als auch in Kombination.

Die Substanz wurde gezielt als Weiterentwicklung von Carbamazepin entworfen. Durch eine kleine Änderung am Molekül entsteht beim Abbau kein Epoxid-Metabolit mehr, der für einen Teil der Nebenwirkungen des Vorgängers verantwortlich gemacht wird. Das Ergebnis ist eine besser verträgliche Substanz mit schwächerer Enzyminduktion. Zwei Punkte fallen dafür stärker ins Gewicht: der Natriumabfall tritt häufiger auf als unter Carbamazepin, und bei bekannter Carbamazepinallergie besteht ein erhebliches Risiko einer Kreuzreaktion.

Wirkmechanismus

Oxcarbazepin blockiert wie Carbamazepin spannungsabhängige Natriumkanäle in den Nervenzellen. Die Hemmung greift bevorzugt an Kanälen an, die gerade einen Impuls weitergeleitet haben, und wirkt damit umso stärker, je häufiger eine Zelle feuert. Krankhaft übererregte Zellen im Anfallsherd werden gebremst, die normale Signalübertragung bleibt weitgehend erhalten.

Ergänzend beeinflusst der Wirkstoff Kalium- und Calciumkanäle, was zur Stabilisierung der Zellmembran beiträgt.

Oxcarbazepin ist ein Prodrug und praktisch unwirksam. Es wird rasch und nahezu vollständig zum eigentlichen Wirkstoff umgewandelt, dem 10-Monohydroxy-Derivat, auch Licarbazepin genannt. Dieser Metabolit trägt die gesamte therapeutische Wirkung.

Der entscheidende Unterschied zum Vorgänger liegt im Abbauweg. Carbamazepin wird über CYP3A4 zu einem Epoxid oxidiert, das für einen Teil der Nebenwirkungen verantwortlich gemacht wird. Oxcarbazepin wird stattdessen durch Reduktion umgewandelt und anschließend an Glucuronsäure gekoppelt ausgeschieden. Ein Epoxid entsteht dabei nicht.

Aus diesem Abbauweg folgt auch die schwächere Enzyminduktion. Oxcarbazepin regt die abbauenden Enzyme deutlich weniger an als Carbamazepin und induziert seinen eigenen Abbau nicht. Der Blutspiegel bleibt bei gleichbleibender Dosis stabil, eine Nachjustierung nach der Einstellphase entfällt.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Oxcarbazepin bei:

• fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung
• alleiniger Behandlung dieser Anfallsformen bei Erwachsenen und Kindern ab sechs Jahren
• Kombinationsbehandlung bei Erwachsenen und Kindern ab sechs Jahren

Bei fokalen Anfällen gehört Oxcarbazepin zu den wirksamen Erstlinienoptionen. Gegenüber Carbamazepin ist die Verträglichkeit besser und das Wechselwirkungsprofil überschaubarer, was die Substanz besonders bei Patienten mit umfangreicher Begleitmedikation attraktiv macht.

Wie beim Vorgänger gilt die Einschränkung nach Anfallsform. Bei Absencen und myoklonischen Anfällen darf Oxcarbazepin nicht eingesetzt werden, weil es diese verstärken kann. Bei unklarer Klassifikation ist eine Substanz mit breiterem Spektrum sicherer.

Die Anwendung bei Trigeminusneuralgie ist in Deutschland nicht zugelassen, wird in der Schmerzbehandlung jedoch als Alternative zu Carbamazepin verwendet, wenn dieses nicht vertragen wird. Auch die Anwendung zur Phasenprophylaxe bipolarer Störungen liegt außerhalb der Zulassung.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist zu beachten, dass Oxcarbazepin trotz der schwächeren Enzyminduktion die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzt.

Dosierung und Einnahme

Erwachsene, alleinige Behandlung und Kombination:

• Beginn mit 600 mg täglich, verteilt auf zwei Einzeldosen
• Steigerung um höchstens 600 mg täglich in wöchentlichen Abständen
• übliche Erhaltungsdosis 600 bis 2.400 mg täglich
• in der Kombinationsbehandlung liegt die übliche Dosis bei 600 bis 2.400 mg täglich

Kinder ab sechs Jahren:

• Beginn mit 8 bis 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht täglich, verteilt auf zwei Gaben
• wöchentliche Steigerung um höchstens 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht
• übliche Erhaltungsdosis 30 mg pro Kilogramm Körpergewicht täglich

Die Einnahme erfolgt zweimal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. Neben Filmtabletten steht eine Suspension zur Verfügung, die die feine Dosierung bei Kindern erleichtert.

Bei der Umstellung von Carbamazepin wird die Dosis mit dem Faktor 1,5 umgerechnet. Aus 600 Milligramm Carbamazepin werden also etwa 900 Milligramm Oxcarbazepin. Die Umstellung kann in der Regel rasch erfolgen; wegen der wegfallenden Enzyminduktion sind die Spiegel der übrigen Arzneimittel dabei im Blick zu behalten.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 Millilitern pro Minute wird mit der halben üblichen Dosis begonnen und langsamer gesteigert.

Erforderliche Kontrollen:

• Natrium im Blut vor Beginn, nach etwa zwei bis vier Wochen und danach in Abständen
• engmaschigere Natriumkontrolle bei älteren Menschen und bei entwässernder Begleitmedikation
• bei Patienten mit Vorfahren aus Süd- und Ostasien Untersuchung auf HLA-B*1502 vor Behandlungsbeginn

Eine routinemäßige Bestimmung des Blutspiegels ist nicht erforderlich. Das Absetzen erfolgt ausschleichend, ein abruptes Beenden kann Anfälle auslösen.

Nebenwirkungen

Sehr häufig und häufig, vor allem zu Behandlungsbeginn:

• Müdigkeit, Benommenheit und Schwindel
• Kopfschmerz
• Doppelbilder und Sehstörungen
• Gangunsicherheit und Zittern
• Übelkeit und Erbrechen
• Natriumabfall im Blut
• Hautausschlag
• Gewichtszunahme

Selten, aber schwerwiegend:

• ausgeprägter Natriumabfall mit Verwirrtheit, Bewusstseinsstörung und Krampfanfällen
• schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
• Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und Systembeteiligung
• Blutbildveränderungen
• Leberentzündung
• Herzrhythmusstörungen

Der Natriumabfall ist die charakteristische Nebenwirkung und tritt häufiger auf als unter Carbamazepin. Meist bleibt er ohne Beschwerden und wird nur im Labor auffällig. Bei ausgeprägtem Abfall entstehen Kopfschmerz, Übelkeit, Verwirrtheit, Muskelschwäche und im Extremfall Krampfanfälle. Letztere werden leicht als Verschlechterung der Epilepsie fehlgedeutet, was zu einer Dosissteigerung und damit zur Verschärfung des eigentlichen Problems führt.

Besonders gefährdet sind ältere Menschen sowie Patienten, die zusätzlich entwässernde Mittel oder bestimmte Antidepressiva einnehmen. In diesen Gruppen ist die Natriumkontrolle engmaschig zu führen.

Die zentralnervösen Beschwerden zu Behandlungsbeginn sind dosisabhängig und lassen bei langsamer Steigerung meist nach ein bis zwei Wochen nach.

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Carbamazepin besteht eine erhebliche Kreuzreaktionsgefahr. Etwa ein Viertel bis ein Drittel dieser Patienten reagiert auch auf Oxcarbazepin allergisch. Ein Wechsel allein wegen einer allergischen Hautreaktion unter Carbamazepin ist daher kein sicherer Ausweg.

Wechselwirkungen

Oxcarbazepin schwächt die Wirkung von:

• hormonellen Verhütungsmitteln, deren Schutz nicht mehr gewährleistet ist
• Lamotrigin und einigen weiteren Antiepileptika
• Ciclosporin und Tacrolimus
• bestimmten Calciumkanalblockern wie Felodipin

Der Oxcarbazepinspiegel wird gesenkt durch:

• Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon
• Rifampicin

Verstärkung von Nebenwirkungen bei:

• entwässernden Mitteln, die den Natriumabfall verstärken
• selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, die den Natriumabfall verstärken
• Alkohol und anderen dämpfenden Substanzen
• Lithium, dessen zentralnervöse Nebenwirkungen zunehmen können

Das Wechselwirkungsprofil ist deutlich enger als bei Carbamazepin, aber nicht zu vernachlässigen. Oxcarbazepin induziert CYP3A4 in geringerem Ausmaß und hemmt zugleich CYP2C19, woraus die Wirkung auf einzelne Substanzen resultiert.

Praktisch am bedeutsamsten bleibt der Verlust der Verhütungssicherheit. Auch die schwächere Induktion reicht aus, um den Schutz hormoneller Verhütungsmittel aufzuheben. Betroffene benötigen eine nicht hormonelle Methode.

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Substanzen, die Natrium senken, verdient besondere Beachtung. Ältere Patienten erhalten häufig zugleich ein entwässerndes Mittel und ein Antidepressivum, sodass sich drei natriumsenkende Einflüsse addieren.

Besondere Hinweise

Oxcarbazepin darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Oxcarbazepin oder Eslicarbazepin
• Absencen und myoklonischen Anfällen
• atrioventrikulärem Block

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Carbamazepin wegen der Kreuzreaktionsgefahr
• eingeschränkter Nierenfunktion
• schwerer Leberfunktionsstörung
• Herzinsuffizienz und Erregungsleitungsstörungen
• bestehendem Natriummangel

Oxcarbazepin ist fruchtschädigend. Das Risiko liegt nach vorliegenden Daten unter dem von Valproinsäure, ist aber vorhanden. Bei Kinderwunsch oder in der Schwangerschaft ist die Substanzwahl fachärztlich zu überprüfen, eine begleitende Folsäuregabe wird empfohlen. Ein eigenmächtiges Absetzen ist gefährlich, weil unkontrollierte Anfälle das ungeborene Kind zusätzlich gefährden.

Schwere Hautreaktionen treten meist in den ersten Behandlungswochen auf. Jeder neu auftretende Hautausschlag mit Fieber, Schleimhautbeteiligung oder Lymphknotenschwellung erfordert die sofortige ärztliche Vorstellung und in der Regel das Absetzen.

Zu Behandlungsbeginn und nach jeder Dosissteigerung ist die Fahrtüchtigkeit eingeschränkt.

Bei älteren Menschen ist die Natriumkontrolle der wichtigste Sicherheitsaspekt. Zunehmende Verwirrtheit, Gangunsicherheit oder Stürze sollten immer auch an einen Natriumabfall denken lassen und nicht vorschnell dem Alter zugeschrieben werden.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Trileptal 150 mg, 300 mg und 600 mg Filmtabletten, Novartis Pharma GmbH.
• AWMF S1-Leitlinie Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter
• BfArM: Rote-Hand-Briefe und Risikoinformationen zu Antiepileptika
• Mutschler E, Geisslinger G, Menzel S et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Kapitel Antiepileptika.