Teclistamab: Wirkung beim Multiplen Myelom

Teclistamab (Handelsname Tecvayli) ist ein bispezifischer T Zell aktivierender Antikörper, der seit August 2022 in der EU zugelassen ist. Er bindet gleichzeitig an das B Cell Maturation Antigen (BCMA) auf Myelomzellen und an CD3 auf T Lymphozyten. Damit zwingt er körpereigene T Zellen, die malignen Plasmazellen direkt anzugreifen. Teclistamab gehört zu den modernsten Therapien des Multiplen Myeloms und wird bei stark vorbehandelten Patienten eingesetzt, die mehrere vorhergehende Therapielinien durchlaufen haben.

Diese Substanzklasse hat in den letzten Jahren das Behandlungsspektrum für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom deutlich erweitert. In Studien wurden bei stark vorbehandelten Patienten Ansprechraten von etwa 60 Prozent erreicht, ein bemerkenswertes Ergebnis in dieser späten Linie. Die Anwendung erfolgt ausschließlich in spezialisierten Zentren der Hämatoonkologie, weil charakteristische und schwere Nebenwirkungen wie das Cytokine Release Syndrom (CRS) und neurologische Symptome eine intensive Begleitung erfordern.

Wirkmechanismus

Teclistamab ist ein bispezifischer Antikörper mit zwei Bindungsstellen. Eine Bindungsstelle bindet selektiv an BCMA, einen Oberflächenrezeptor, der auf Plasmazellen und mehr noch auf malignen Myelomzellen exprimiert wird. Die zweite Bindungsstelle bindet an CD3, einen Bestandteil des T Zell Rezeptorkomplexes auf T Lymphozyten. Durch die gleichzeitige Bindung an beide Zelltypen werden T Zellen direkt zur Myelomzelle gebracht und aktiviert. Die T Zellen geben Granzym B und Perforin ab und zerstören die Myelomzelle.

Im Gegensatz zu monoklonalen Anti CD38 Antikörpern wie Daratumumab nutzen bispezifische Antikörper das körpereigene T Zell System aktiv. Diese gezielte T Zell Aktivierung führt zu einer starken zytotoxischen Wirkung, gleichzeitig aber auch zu einer systemischen Zytokinausschüttung, die das Cytokine Release Syndrom verursacht. Eine schrittweise Aufdosierung (Step Up Phase) reduziert das Risiko schwerer CRS Episoden.

Pharmakokinetisch zeigt Teclistamab eine Halbwertszeit von etwa 11 Tagen. Die Substanz wird subkutan injiziert und schrittweise zu höheren Dosen gesteigert, dann wöchentlich erhalten. Eine Dosisreduktion auf alle zwei Wochen ist nach 6 Monaten anhaltender Remission möglich.

Anwendungsgebiete

• Rezidiviertes oder refraktäres Multiples Myelom bei Erwachsenen, die zuvor mindestens drei Therapielinien einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasom Inhibitors und eines Anti CD38 Antikörpers erhalten haben und Krankheitsprogression unter der letzten Therapie zeigen
• Patienten mit ECOG Performance Status 0 oder 1 ohne schwere kardiale, pulmonale oder neurologische Komorbiditäten, die eine intensive Therapie tolerieren können
• Brückenfunktion vor allogener Stammzelltransplantation in spezifischen Konstellationen
• Off Label oder im Rahmen klinischer Studien in früheren Therapielinien zur Evaluierung der Wirksamkeit in Erstlinien Konstellationen

Teclistamab ist nicht für die Erstlinientherapie zugelassen. Eine breite Anwendung außerhalb spezialisierter Zentren ist wegen der komplexen Begleitung nicht möglich.

Dosierung und Anwendung

Step Up Phase: Tag 1: 0,06 mg pro kg Körpergewicht subkutan, Tag 4: 0,3 mg pro kg, Tag 7: 1,5 mg pro kg.

Erhaltungstherapie: 1,5 mg pro kg Körpergewicht subkutan einmal wöchentlich. Nach 6 Monaten anhaltender Remission auf 1,5 mg pro kg alle zwei Wochen reduzieren.

Prämedikation: 30 bis 60 Minuten vor jeder Step Up Dosis und der ersten Dosis nach Step Up: Glukokortikoid (Dexamethason 16 mg oder Methylprednisolon 80 mg), H1 Antihistaminikum, Paracetamol. Danach Prämedikation nur bei Bedarf.

Hospitalisierung: Während der Step Up Phase und bei der ersten Erhaltungsdosis stationäre Aufnahme über 48 Stunden zur Beobachtung des CRS Risikos. Spätere Dosen können ambulant verabreicht werden, wenn keine relevanten Nebenwirkungen aufgetreten sind.

Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz: in der Regel keine Dosisanpassung, weil keine relevante renale oder hepatische Elimination.

Therapiedauer: bis Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität. Eine Dauertherapie über mehrere Jahre ist möglich, sofern Wirksamkeit und Verträglichkeit gegeben sind.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: Cytokine Release Syndrom (CRS) mit Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Hypoxie, vor allem während der Step Up Phase. Hypogammaglobulinämie mit erhöhter Infektneigung. Neutropenie, Thrombopenie, Anämie.

Häufig: Müdigkeit, Übelkeit, Diarrhoe, Reaktionen an der Injektionsstelle, erhöhte Infektrate (vor allem Atemwegsinfekte, Pneumonie, opportunistische Infektionen).

Charakteristische immunvermittelte Nebenwirkungen: Immune Effector Cell Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) mit Verwirrtheit, Sprachstörungen, Tremor, Krampfanfällen oder Bewusstseinstrübung. Sofortige Therapie mit Glukokortikoiden notwendig.

Selten, aber relevant: schwere oder lebensbedrohliche Infektionen (CMV Reaktivierung, Pneumozystose, invasive Pilzinfektionen), Pneumonitis, Hepatotoxizität, schwere Hautreaktionen.

CRS Klassifikation: Grad 1 (Fieber ohne Hypotonie oder Hypoxie), Grad 2 (Fieber mit Hypotonie ansprechbar auf Volumengabe oder mit Hypoxie ansprechbar auf O2 Maske), Grad 3 (Hypotonie mit einem Vasopressor oder Hypoxie mit hochdosiertem O2), Grad 4 (lebensbedrohlich). Therapie nach Grad mit Tocilizumab als IL 6 Antagonist und Glukokortikoiden.

Wechselwirkungen

• Andere Immuntherapien (CAR T Zellen, weitere bispezifische Antikörper): Kombination nur in klinischen Studien, weil unklare Risiken.
• Lebendimpfstoffe: kontraindiziert während Therapie und mehrere Monate danach wegen Immunsuppression.
• Glukokortikoide: in der Prämedikation und CRS Therapie etabliert, langfristige Komedikation erhöht Infektionsrisiko.
• Tocilizumab: IL 6 Antagonist als spezifische CRS Therapie.
• Antibiotika und Antimykotika prophylaktisch: bei langer Therapie bei Risikopatienten zur Prävention opportunistischer Infektionen.
• Pharmakokinetische Wechselwirkungen über CYP: nicht relevant, weil Teclistamab nicht über CYP metabolisiert wird. Indirekt kann das CRS aber CYP Aktivität reduzieren, sodass andere Medikamente kurzzeitig erhöhte Spiegel zeigen können.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: Teclistamab ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, weil monoklonale Antikörper die Plazentapassage zeigen können. Frauen im gebärfähigen Alter benötigen während Therapie und mindestens 5 Monate danach zuverlässige Verhütung. Stillzeit: Stillen unter Therapie nicht empfohlen.

Vor Therapiebeginn: umfassende Diagnostik mit Knochenmarkpunktion, Bildgebung, Blutbild, Immunglobulinspiegeln, Hepatitis B und C Status, HIV, Tuberkulose Screening. Aufklärung über CRS, ICANS, Infektrisiko und Notfallzeichen.

Step Up Phase: stationäre Aufnahme mit kontinuierlichem Monitoring. CRS tritt typischerweise 1 bis 3 Tage nach jeder Step Up Dosis auf. Sofortige Therapie mit Tocilizumab und Glukokortikoiden bei Auftreten.

Infektprophylaxe: Pneumozystose Prophylaxe mit Trimethoprim Sulfamethoxazol oder Dapson, Antiviral Prophylaxe gegen HSV und VZV, gegebenenfalls CMV Monitoring. IVIG Substitution bei klinisch relevanter Hypogammaglobulinämie.

Notfallausweis: Patienten erhalten einen Notfallausweis mit Hinweisen zur laufenden Therapie. Bei Notfallaufnahme in einer fremden Klinik können behandelnde Ärzte das CRS Risiko sofort einschätzen und richtig behandeln.

Verlaufskontrollen: regelmäßige Bestimmung von Blutbild, Immunglobulinen, Krankheitsmarkern wie Serum Freie Leichtketten und Bildgebung. Bei klinischer Verschlechterung umgehende Reevaluation.

Verkehrstüchtigkeit: während Step Up Phase und bei Hinweisen auf neurologische Toxizität nicht autofahren. Sonst individuelle Beurteilung in stabiler Phase.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA, Tecvayli (Teclistamab) EPAR
• Gelbe Liste, Teclistamab Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF, Onkologische Leitlinien
• ESMO, European Society for Medical Oncology