Domperidon
外周作用的多巴胺 D2 拮抗剂，用于恶心与胃排空障碍
Domperidon 是一种多巴胺 D2 受体拮抗剂，具有止吐和促动力特性。杨森（Janssen）于 1978 年以商品名 Motilium 上市本品。在德国，Motilium 和众多仿制药以片剂和混悬液形式销售。EMA 于 2014 年经全面获益风险评估后大幅限制了本品的使用，因为 Domperidon 与心律失常和猝死风险增加相关。
目前适应证仅限于成人及体重不低于 35 kg 的 12 岁以上儿童的恶心与呕吐的短期治疗。此前所有其他适应证，如慢性消化不良、烧心或促进泌乳，均已不再获批。最长疗程为 1 周，日剂量限于 30 mg。此限制适用于欧盟所有口服 Domperidon 制剂。
作用机制
Domperidon 作为多巴胺 D2 受体拮抗剂，优先作用于胃肠道及第四脑室底部化学感受器触发区的外周受体。化学感受器触发区位于血脑屏障之外，因此 Domperidon 可在此起效而不进入中枢神经系统，由此避免 Metoclopramid 所致的中枢性锥体外系不良反应。
在上消化道，Domperidon 具有促动力作用。多巴胺通常抑制肌间神经元释放乙酰胆碱从而抑制蠕动。通过阻断这一抑制机制，胃窦动力、胃窦十二指肠动力协调性及胃排空速度均增强。下食管括约肌张力升高，反流减少。
半衰期为 7 至 9 小时，因明显的首过代谢，口服生物利用度约为 15%。代谢主要通过肝脏 CYP3A4，排泄以肝脏和肾脏约各半。CYP3A4 多态性或与 CYP3A4 抑制剂的联用可使血浆浓度升高，从而增加 QT 风险。
适应证
- 恶心与呕吐的短期治疗，适用于成人及体重不低于 35 kg 的 12 岁以上儿童
2014 年以来已不再获批的历史适应证包括慢性消化不良、烧心、反流、胃胀及促泌乳。在欧洲以外的一些国家仍保留有较广泛的适应证，如治疗糖尿病性胃轻瘫或帕金森患者由多巴胺能治疗引起的恶心。在德国和欧盟，本品的使用严格限于急性治疗。
剂量与服用
成人及 12 岁以上体重 35 kg 以上青少年：10 mg 每日三次，餐前 15 至 30 分钟服用。夜间症状者可夜间加服 10 mg，每日最多 30 mg。疗程不得超过 7 天。
餐前服用很重要，因为空腹状态下生物利用度更高。片剂以一杯水送服，混悬液使用前摇匀。如疗效不足，不应增加剂量，而应由医生重新评估，必要时更换其他止吐药。
肾功能不全：重度（肌酐清除率低于 30 ml/min）者 10 mg 每日一至两次，而非每日三次。肝功能不全：中至重度禁用，轻度需谨慎使用。12 岁以下或体重不足 35 kg 儿童：自 2014 年起欧盟不再使用。老年患者：因 QT 风险升高应谨慎使用，治疗前宜考虑心电图检查。
不良反应
常见：口干、头痛、腹泻、高催乳素血症引起的溢乳、男性乳房发育、月经紊乱、性功能障碍。
偶见：焦虑、嗜睡、紧张、性欲减退、皮疹、瘙痒。
罕见：锥体外系反应（尤见于超推荐剂量）、抽搐、躁动、QT 延长、尖端扭转型室速、室性心律失常、猝死。
2014 年限制使用的主要原因：观察性研究和药物警戒信号显示严重心律失常和猝死风险升高，尤其在老年患者、高剂量及合用 CYP3A4 抑制剂的情况下。降低推荐剂量和缩短疗程可降低此风险。
相互作用
- QT 延长药物（胺碘酮、索他洛尔、奎尼丁、大环内酯类、喹诺酮类、抗抑郁药、美沙酮、昂丹司琼）：QT 延长相加，应避免联用或严密心电图监测
- 强效 CYP3A4 抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、红霉素、利托那韦）：血浆浓度显著升高，禁止联用
- 中等 CYP3A4 抑制剂（氟康唑、胺碘酮、地尔硫䓬、维拉帕米、柚子汁）：谨慎使用，选择最低剂量
- 抗胆碱药：拮抗促动力作用
- 左旋多巴、阿扑吗啡（帕金森治疗）：阻断外周多巴胺受体可减轻上述药物引起的恶心，而不影响其在中枢的抗帕金森作用
- 抗酸药、质子泵抑制剂、H2 受体阻断剂：理论上可改变吸收，但临床意义较小
特别提示
治疗前心电图：对高危患者（60 岁以上、已知心脏病、电解质紊乱、同用 QT 延长药物）建议治疗前行心电图并测 QTc。男性 QTc 大于 450 ms 或女性大于 470 ms 为警示指标。
禁忌证：已知过敏、显著 QT 延长、电解质紊乱如低钾血症或低镁血症、缓慢型心律失常、心衰、同时服用强效 CYP3A4 抑制剂、催乳素瘤、胃肠道出血、机械性梗阻或穿孔、中至重度肝功能不全。
妊娠：数据有限，仅在必要时使用。哺乳期：可进入乳汁，对婴儿存在风险提示，治疗期间不推荐哺乳。以往促进泌乳的适应证已不再获批。
老年患者与心血管风险：Domperidon 与 QT 延长药物合用会显著增加心律失常风险。对老年患者每次处方前均应仔细审查合并用药。最长 7 天的疗程必须严格遵守。
监测：对高危患者在治疗前检查心电图和电解质。若出现高催乳素血症症状（溢乳、月经紊乱），应考虑停药并测定催乳素。停药后血浆浓度可在 1 至 2 天内快速恢复正常。
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常见问题
为什么 Domperidon 只能短期服用？
EMA 于 2014 年确定，长期或高剂量使用 Domperidon 会升高严重心律失常和猝死风险。因此适应证被限制为成人及年龄较大儿童的恶心与呕吐的短期治疗，日剂量最多 30 mg，疗程最长 7 天。
与 Metoclopramid 有什么区别？
Metoclopramid 可穿过血脑屏障，可引起锥体外系症状、嗜睡和迟发性运动障碍等中枢不良反应。Domperidon 几乎只在外周起效，中枢不良反应较少，但 QT 延长和心律失常风险更高。选用应根据个体风险特征。
为什么 Domperidon 对帕金森患者有效？
左旋多巴或阿扑吗啡等多巴胺能治疗常因作用于脑内化学感受器触发区而引发恶心。Domperidon 在此阻断多巴胺受体，因几乎不穿过血脑屏障，不影响其在中枢的抗帕金森作用。在德国此用法为说明书外使用，部分国家已获批。
可以用 Domperidon 促进泌乳吗？
不可以。2014 年已将促泌乳适应证从说明书中删除。证据较弱，长期用药的心血管风险不可接受。若泌乳不足，应优先采取频繁哺乳、哺乳咨询或其他非药物方法，在妇产科或助产士指导下进行。
参考来源
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