Dompéridone
Antagoniste périphérique des récepteurs dopaminergiques D2 dans les nausées et la gastroparésie
La dompéridone est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 aux propriétés antiémétiques et prokinétiques. Janssen a commercialisé la substance en 1978 sous le nom de Motilium. En Allemagne, Motilium et de nombreux génériques sont disponibles en comprimés et en suspension. En 2014, l'EMA a fortement restreint son utilisation après une évaluation bénéfice risque approfondie, la dompéridone étant associée à un risque accru de troubles du rythme cardiaque et de mort subite cardiaque.
L'indication actuelle se limite au traitement à court terme des nausées et des vomissements chez l'adulte et l'enfant à partir de 12 ans pesant au moins 35 kg. Toutes les anciennes indications comme la dyspepsie chronique, les brûlures d'estomac ou la stimulation de la lactation ne sont plus autorisées. La durée maximale d'utilisation est de 1 semaine et la dose journalière est limitée à 30 mg. Cette restriction concerne toutes les préparations orales de dompéridone dans l'Union européenne.
Mécanisme d'action
La dompéridone agit comme antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 avec une préférence pour les récepteurs périphériques du tube digestif et de la zone chémoréceptrice gâchette située au plancher du quatrième ventricule. Cette zone se situe en dehors de la barrière hémato encéphalique, ce qui permet à la dompéridone d'y agir sans pénétrer dans le système nerveux central. Les effets extrapyramidaux centraux typiques du métoclopramide sont ainsi absents.
Au niveau du tractus gastro intestinal supérieur, la dompéridone est prokinétique. La dopamine inhibe normalement la libération d'acétylcholine par les neurones myentériques, ce qui ralentit le péristaltisme. Le blocage de ce mécanisme inhibiteur augmente la motilité de l'antre gastrique, la coordination antroduodénale et la vidange gastrique. Le tonus du sphincter œsophagien inférieur augmente et le reflux diminue.
La demi vie est de 7 à 9 heures, la biodisponibilité orale d'environ 15 pour cent en raison d'un important effet de premier passage. Le métabolisme se fait dans le foie principalement par le CYP3A4, l'élimination se fait à parts égales par les voies hépatique et rénale. Les polymorphismes du CYP3A4 ou la comédication avec des inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques et, avec elles, le risque d'allongement du QT.
Indications
- Traitement à court terme des nausées et des vomissements chez l'adulte et l'enfant à partir de 12 ans pesant au moins 35 kg
Parmi les indications historiques supprimées depuis 2014 figurent la dyspepsie chronique, les brûlures d'estomac, le reflux, les ballonnements et la stimulation de la lactation. Dans certains pays hors Europe, des indications élargies subsistent, par exemple dans la gastroparésie diabétique ou chez des patients parkinsoniens présentant des nausées liées au traitement dopaminergique. En Allemagne et dans l'UE, l'utilisation est strictement limitée au traitement aigu.
Posologie et mode d'emploi
Adultes et adolescents à partir de 12 ans et 35 kg : 10 mg trois fois par jour, 15 à 30 minutes avant les repas. En cas de plaintes nocturnes, 10 mg supplémentaires au coucher, au maximum 30 mg par jour. La durée de traitement ne doit pas dépasser 7 jours.
La prise avant les repas est importante car la biodisponibilité est plus élevée à jeun. Avaler les comprimés avec un verre d'eau ; agiter les suspensions avant emploi. En cas d'effet insuffisant, la dose ne doit pas être augmentée ; il faut plutôt réévaluer médicalement et le cas échéant passer à un autre antiémétique.
Insuffisance rénale : en cas d'atteinte sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), 10 mg une à deux fois par jour, pas trois. Insuffisance hépatique : contre indiquée en cas d'atteinte modérée à sévère, prudence en cas d'atteinte légère. Enfants de moins de 12 ans ou de moins de 35 kg : aucune utilisation dans l'UE depuis 2014. Patients âgés : utilisation prudente en raison du risque accru d'allongement du QT, envisager un ECG avant le début du traitement.
Effets indésirables
Fréquents : sécheresse buccale, céphalées, diarrhée, hyperprolactinémie avec galactorrhée, gynécomastie, troubles du cycle menstruel, troubles de l'érection.
Peu fréquents : anxiété, somnolence, nervosité, baisse de la libido, éruption cutanée, prurit.
Rares : réactions extrapyramidales (surtout en cas de dépassement de la dose recommandée), crises convulsives, agitation, allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes, arythmies ventriculaires, mort subite cardiaque.
Principale raison de la restriction de 2014 : des études d'observation et des signaux de pharmacovigilance ont montré un risque accru de troubles du rythme cardiaque graves et de mort subite cardiaque, en particulier chez les patients âgés, à fortes doses et en cas d'inhibition concomitante du CYP3A4. La dose recommandée plus basse et la durée de traitement courte réduisent ce risque.
Interactions
- Médicaments allongeant le QT (amiodarone, sotalol, quinidine, macrolides, quinolones, antidépresseurs, méthadone, ondansétron) : allongement additif du QT, éviter l'association ou surveillance ECG stricte
- Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, érythromycine, ritonavir) : augmentation marquée des concentrations plasmatiques, association contre indiquée
- Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (fluconazole, amiodarone, diltiazem, vérapamil, jus de pamplemousse) : utilisation prudente, choisir la dose la plus faible
- Anticholinergiques : effet antagoniste sur la composante prokinétique
- Lévodopa, apomorphine (traitement de la maladie de Parkinson) : le blocage des récepteurs dopaminergiques périphériques réduit les nausées induites par ces substances sans abolir leur effet antiparkinsonien au niveau central
- Antiacides, inhibiteurs de la pompe à protons, anti H2 : peuvent théoriquement modifier la résorption, pertinence clinique limitée
Précautions particulières
ECG avant traitement : chez les patients à risque (plus de 60 ans, cardiopathie connue, troubles électrolytiques, médicaments concomitants allongeant le QT), un ECG avec mesure du QTc avant l'instauration est recommandé. Un QTc supérieur à 450 ms chez l'homme ou à 470 ms chez la femme constitue un signal d'alerte.
Contre indications : hypersensibilité connue, allongement significatif du QT, troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie ou hypomagnésémie, bradyarythmies, insuffisance cardiaque, prise concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, prolactinome, hémorragie gastro intestinale, obstruction ou perforation mécanique, insuffisance hépatique modérée à sévère.
Grossesse : données limitées, utilisation uniquement en cas d'indication vitale. Allaitement : passage dans le lait maternel, signaux de risque pour le nourrisson, allaitement sous traitement non recommandé. L'ancienne indication de stimulation de la lactation n'est plus autorisée.
Patients âgés et risque cardiovasculaire : l'association de la dompéridone à des médicaments allongeant le QT augmente fortement le risque arythmique. Chez les patients âgés, un bilan médicamenteux soigneux est nécessaire avant chaque prescription de dompéridone. La durée d'utilisation courte de 7 jours maximum doit être strictement respectée.
Surveillance : chez les patients à risque, ECG et électrolytes avant l'instauration. En cas de symptômes d'hyperprolactinémie (galactorrhée, troubles du cycle), envisager l'arrêt du traitement et doser la prolactine. Après l'arrêt, normalisation rapide des concentrations plasmatiques en 1 à 2 jours.
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Questions fréquentes
Pourquoi ne puis je prendre la dompéridone que brièvement ?
L'EMA a constaté en 2014 qu'une utilisation prolongée ou à dose plus élevée de la dompéridone augmentait le risque de troubles du rythme cardiaque graves et de mort subite cardiaque. L'indication a donc été limitée au traitement à court terme des nausées et des vomissements chez l'adulte et l'enfant plus âgé, avec une dose journalière maximale de 30 mg et une durée de traitement maximale de 7 jours.
Quelle différence avec le métoclopramide ?
Le métoclopramide traverse la barrière hémato encéphalique et peut provoquer des effets indésirables centraux tels que troubles extrapyramidaux, somnolence et dyskinésies tardives. La dompéridone agit presque exclusivement en périphérie, ce qui réduit les effets centraux. En revanche, elle comporte un risque plus élevé d'allongement du QT et de troubles du rythme. Le choix dépend du profil de risque individuel.
Pourquoi la dompéridone agit elle chez les patients parkinsoniens ?
Les traitements dopaminergiques comme la lévodopa ou l'apomorphine provoquent fréquemment des nausées par action sur la zone chémoréceptrice gâchette du cerveau. La dompéridone y bloque le récepteur dopaminergique sans compromettre l'effet antiparkinsonien au niveau du système nerveux central, car elle ne franchit que très peu la barrière hémato encéphalique. En Allemagne, cette utilisation est hors AMM ; elle est autorisée dans certains pays.
Puis je prendre la dompéridone pour stimuler la lactation ?
Non. L'utilisation pour la stimulation de la lactation a été retirée en 2014 des indications autorisées. Le niveau de preuve était faible et le risque cardiovasculaire lors d'un traitement prolongé n'était pas acceptable. En cas de lactation insuffisante, il convient de privilégier d'autres mesures non médicamenteuses telles que des mises au sein fréquentes, une consultation en lactation ou d'autres méthodes sous la supervision d'un gynécologue ou d'une sage femme.
Sources
- EMA, Agence européenne des médicaments
- AWMF, recommandations sur les nausées et les vomissements
- Gelbe Liste, profil de la dompéridone
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
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