Teclistamab, action dans le myélome multiple

Teclistamab (nom commercial Tecvayli) est un anticorps bispécifique activateur de cellules T approuvé dans l'UE depuis août 2022. Il se lie simultanément à l'antigène de maturation des cellules B (BCMA) sur les cellules de myélome et à CD3 sur les lymphocytes T. Il force ainsi les cellules T du corps à attaquer directement les plasmocytes malins. Teclistamab figure parmi les traitements les plus modernes du myélome multiple et est utilisé chez les patients fortement prétraités qui ont suivi plusieurs lignes thérapeutiques antérieures.

Cette classe de substances a considérablement élargi le spectre thérapeutique des patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire ces dernières années. Dans les études, des taux de réponse d'environ 60 pour cent ont été atteints chez les patients fortement prétraités, un résultat remarquable à ce stade tardif. L'utilisation se fait exclusivement dans des centres spécialisés en hémato-oncologie, car les effets indésirables caractéristiques et graves tels que le syndrome de relargage de cytokines (CRS) et les symptômes neurologiques nécessitent un suivi intensif.

Mécanisme d'action

Teclistamab est un anticorps bispécifique avec deux sites de liaison. Un site de liaison se lie sélectivement à BCMA, un récepteur de surface exprimé sur les plasmocytes et encore davantage sur les cellules de myélome malin. Le deuxième site de liaison se lie à CD3, un composant du complexe récepteur des cellules T sur les lymphocytes T. En se liant simultanément aux deux types cellulaires, les cellules T sont directement amenées à la cellule de myélome et activées. Les cellules T libèrent la granzyme B et la perforine et détruisent la cellule de myélome.

Contrairement aux anticorps monoklonaux Anti-CD38 comme le daratumumab, les anticorps bispécifiques utilisent activement le système des cellules T de l'organisme. Cette activation ciblée des cellules T entraîne un effet cytotoxique puissant, mais aussi une libération systémique de cytokines qui cause le syndrome de relargage de cytokines. Une titration progressive (phase de montée en dose) réduit le risque d'épisodes graves de CRS.

Sur le plan pharmacocinétique, teclistamab présente une demi-vie d'environ 11 jours. La substance est injectée par voie sous-cutanée et augmentée progressivement à des doses plus élevées, puis administrée hebdomadairement. Une réduction de dose tous les deux jours est possible après 6 mois de rémission prolongée.

Indications

• Myélome multiple récidivant ou réfractaire chez l'adulte ayant reçu précédemment au moins trois lignes thérapeutiques incluant un immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps Anti-CD38 et présentant une progression tumorale sous le dernier traitement
• Patients avec un statut de performance ECOG 0 ou 1 sans comorbidités cardiaque, pulmonaire ou neurologique grave, pouvant tolérer un traitement intensif
• Fonction de pont avant transplantation de cellules souches allogéniques dans des constellations spécifiques
• Utilisation hors AMM ou dans le cadre d'essais cliniques dans des lignes thérapeutiques antérieures pour évaluer l'efficacité dans les constellations de première ligne

Teclistamab n'est pas approuvé pour le traitement de première ligne. Une application large en dehors des centres spécialisés n'est pas possible en raison du suivi complexe requis.

Posologie et mode d'administration

Phase de montée en dose: Jour 1, 0,06 mg par kg de poids corporel par voie sous-cutanée, jour 4, 0,3 mg par kg, jour 7, 1,5 mg par kg.

Traitement d'entretien: 1,5 mg par kg de poids corporel par voie sous-cutanée une fois par semaine. Après 6 mois de rémission prolongée, réduire à 1,5 mg par kg tous les deux jours.

Prémédication: 30 à 60 minutes avant chaque dose de montée en dose et la première dose après montée en dose, glucocorticoïde (dexaméthasone 16 mg ou méthylprednisolone 80 mg), antagoniste H1, paracétamol. Après, prémédication seulement si nécessaire.

Hospitalisation: Pendant la phase de montée en dose et la première dose d'entretien, admission hospitalière sur 48 heures pour surveillance du risque de CRS. Les doses ultérieures peuvent être administrées en ambulatoire si aucun effet indésirable pertinent n'est survenu.

Insuffisance rénale et insuffisance hépatique: Généralement pas d'ajustement de dose, car pas d'élimination rénale ou hépatique pertinente.

Durée du traitement: Jusqu'à progression tumorale ou toxicité inacceptable. Un traitement prolongé sur plusieurs années est possible si l'efficacité et la tolérance sont présentes.

Effets indésirables

Très fréquent: Syndrome de relargage de cytokines (CRS) avec fièvre, frissons, hypotension, hypoxie, en particulier pendant la phase de montée en dose. Hypogammaglobulinémie avec risque accru d'infection. Neutropénie, thrombopénie, anémie.

Fréquent: Fatigue, nausées, diarrhée, réactions au site d'injection, taux d'infection accru (en particulier infections respiratoires, pneumonie, infections opportunistes).

Effets indésirables immunologiques caractéristiques: Syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) avec confusion, troubles de la parole, tremblements, crises convulsives ou altération de la conscience. Un traitement immédiat avec des glucocorticoïdes est nécessaire.

Rare, mais pertinent: Infections graves ou menaçant le pronostic vital (réactivation du CMV, pneumocystose, infections fongiques invasives), pneumonite, hépatotoxicité, réactions cutanées graves.

Classification du CRS: Grade 1 (fièvre sans hypotension ni hypoxie), grade 2 (fièvre avec hypotension répondant aux apports de volume ou hypoxie répondant au masque à oxygène), grade 3 (hypotension nécessitant un vasopresseur ou hypoxie nécessitant un oxygène à haut débit), grade 4 (menaçant le pronostic vital). Traitement selon le grade avec tocilizumab en tant qu'antagoniste IL-6 et glucocorticoïdes.

Interactions

• Autres immunothérapies (cellules CAR T, autres anticorps bispécifiques), Combinaison seulement dans les essais cliniques, car risques peu clairs.
• Vaccins vivants, Contre-indiqués pendant le traitement et plusieurs mois après en raison de l'immunosuppression.
• Glucocorticoïdes, Établis dans la prémédication et le traitement du CRS, la co-médication à long terme augmente le risque d'infection.
• Tocilizumab, Antagoniste IL-6 pour le traitement spécifique du CRS.
• Antibiotiques et antifongiques prophylactiques, Lors d'un traitement prolongé chez les patients à risque pour la prévention des infections opportunistes.
• Interactions pharmacocinétiques via le CYP, Non pertinent, car teclistamab ne métabolisé pas via le CYP. Indirectement, le CRS peut réduire l'activité du CYP, de sorte que d'autres médicaments peuvent montrer des taux brièvement élevés.

Remarques particulières

Grossesse: Teclistamab est contre-indiqué pendant la grossesse, car les anticorps monoklonaux peuvent traverser la barrière placentaire. Les femmes en âge de procréer ont besoin d'une contraception fiable pendant le traitement et au moins 5 mois après. Allaitement: L'allaitement pendant le traitement n'est pas recommandé.

Avant le début du traitement: Diagnostic approfondi avec ponction médullaire, imagerie, numération globulaire, taux d'immunoglobulines, statut hépatite B et C, VIH, dépistage de la tuberculose. Information sur le CRS, l'ICANS, le risque infectieux et les signes d'alerte.

Phase de montée en dose: Admission hospitalière avec surveillance continue. Le CRS survient généralement 1 à 3 jours après chaque dose de montée en dose. Traitement immédiat avec tocilizumab et glucocorticoïdes à l'apparition.

Prophylaxie infectieuse: Prophylaxie pneumocystose avec triméthoprime-sulfaméthoxazole ou dapsone, prophylaxie antivirale contre HSV et VZV, surveillance éventuellement CMV. Substitution par immunoglobulines intraveineuses en cas d'hypogammaglobulinémie cliniquement pertinente.

Carte d'urgence: Les patients reçoivent une carte d'urgence avec des remarques sur le traitement en cours. En cas d'admission aux urgences dans une clinique étrangère, les médecins traitants peuvent immédiatement évaluer le risque de CRS et le traiter correctement.

Suivi: Détermination régulière de la numération globulaire, des immunoglobulines, des marqueurs de la maladie tels que les chaînes légères libres sériques et imagerie. En cas d'aggravation clinique, réévaluation immédiate.

Capacité à conduire: Ne pas conduire pendant la phase de montée en dose et en cas de signes de toxicité neurologique. Sinon, évaluation individuelle en phase stable.

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• Dexaméthasone, glucocorticoïde dans la prémédication et le traitement du CRS

Questions fréquemment posées

Sources

• EMA, Tecvayli (Teclistamab) EPAR
• Gelbe Liste, profil du principe actif Teclistamab
• BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
• AWMF, Directives oncologiques
• ESMO, Société européenne d'oncologie médicale