Theophyllin: Wirkung bei Asthma und COPD

Theophyllin (Handelsnamen Bronchoretard, Euphylong, Solosin sowie Generika) ist ein Methylxanthin und chemisch eng verwandt mit Coffein und Theobromin. Schon Anfang des 20. Jahrhunderts in der Bronchialtherapie eingesetzt, gilt Theophyllin heute als Reservemedikament bei Asthma bronchiale und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Der Stellenwert ist nach Einführung moderner inhalativer Substanzen deutlich gesunken, doch in ausgewählten Situationen bleibt Theophyllin eine sinnvolle Option, vor allem bei Patienten, die mit inhalativer Therapie allein nicht ausreichend kontrolliert sind.

Charakteristisch ist das schmale therapeutische Fenster: Wirksame Plasmaspiegel und toxische Konzentrationen liegen nahe beieinander. Das macht eine sorgfältige Dosierung, regelmäßige Spiegelmessung und ein gutes Verständnis von Wechselwirkungen unerlässlich. Wer Theophyllin verschreibt, kann auf eine bewährte Wirkung mit Bronchodilatation, Atemmuskelstärkung und mildem antientzündlichem Effekt setzen, muss aber die Sicherheitsaspekte im Blick behalten.

Wirkmechanismus

Theophyllin wirkt über mehrere Mechanismen. Im Vordergrund steht eine nicht selektive Hemmung von Phosphodiesterasen (PDE3 und PDE4), wodurch der intrazelluläre cAMP Spiegel ansteigt. Die Folge ist eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und damit Bronchodilatation. Zusätzlich antagonisiert Theophyllin Adenosinrezeptoren A1 und A2, was die Bronchokonstriktion durch Adenosin reduziert und auf das zentrale Nervensystem stimulierend wirkt.

Ein weiterer Effekt ist die Aktivierung der Histon Deacetylase 2 (HDAC2), die in der Lunge entzündliche Genexpression dämpft. Diese Wirkung wird vor allem bei Patienten mit COPD diskutiert, bei denen die Glukokortikoidsensitivität durch oxidativen Stress eingeschränkt ist. Theophyllin steigert zudem die Kontraktilität der Atemmuskulatur, was bei Erschöpfung der Atemmuskulatur klinisch relevant sein kann.

Die Halbwertszeit ist individuell stark variabel und liegt bei Erwachsenen ohne Komorbidität bei etwa 8 bis 10 Stunden. Sie ist verlängert bei Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz, hohem Alter und bei Hemmung des Hauptmetabolisierungsenzyms CYP1A2. Sie ist verkürzt bei Rauchern, weil Tabakrauch CYP1A2 induziert. Therapeutische Plasmaspiegel liegen bei 8 bis 20 µg pro ml. Werte über 20 sind mit zunehmenden Nebenwirkungen, Werte über 30 mit ernsthafter Toxizität verbunden.

Anwendungsgebiete

• Asthma bronchiale als Stufenmedikament der Reserve, ergänzend zu inhalativen Glukokortikoiden und langwirksamen Beta 2 Agonisten, vor allem bei nächtlichen Beschwerden oder unzureichender Symptomkontrolle
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) als Add on bei symptomatisch unzureichend kontrollierten Patienten unter inhalativer Therapie
• Akute schwere Asthmaexazerbation, intravenös als Reserve, wenn Beta 2 Agonisten und systemische Glukokortikoide nicht ausreichen
• Apnoe Frühgeborener, in der pädiatrischen Intensivmedizin als atemstimulierende Therapie
• Bradykardie und Sinusknoten Dysfunktion in spezialisierten kardiologischen Konstellationen, sehr selten

Theophyllin ist nicht erste Wahl bei Asthma oder COPD, weil inhalative Substanzen besser steuerbar sind und ein günstigeres Nebenwirkungsprofil haben. Eine Therapie mit Theophyllin gehört in die Hand erfahrener Pneumologen, Internisten oder Pädiater.

Dosierung und Einnahme

Erwachsene oral retardiert: Beginn mit 200 mg zwei mal täglich, Steigerung nach Plasmaspiegel und Verträglichkeit auf in der Regel 300 bis 400 mg zwei mal täglich. Maximaldosis individuell, oft 800 bis 900 mg pro Tag, abhängig vom Spiegel.

Akut intravenös: Bolus 5 bis 6 mg pro kg Körpergewicht über 30 Minuten, anschließend kontinuierliche Infusion 0,3 bis 0,7 mg pro kg Körpergewicht und Stunde. Bei Patienten, die bereits Theophyllin oral einnehmen, vor Bolus Spiegel kontrollieren oder Bolus reduzieren, um eine Überdosierung zu vermeiden.

Pädiatrisch: Dosierung gewichtsadaptiert, individuelle Spiegel sind verbindlich. Bei Frühgeborenen niedrigere Dosierung wegen langsamer Metabolisierung.

Spiegelmessung: empfohlen drei bis fünf Tage nach Therapiebeginn oder Dosisänderung. Bei Komedikation oder Komorbidität individuell früher. Zielbereich 8 bis 20 µg pro ml.

Niereninsuffizienz: in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Leberinsuffizienz, Herzinsuffizienz, hohes Alter: deutlich reduzierte Dosis und engmaschige Spiegelkontrollen, weil Halbwertszeit verlängert ist. Raucher: häufig höhere Dosen wegen induzierter Metabolisierung.

Einnahme: Retard Tabletten ganz schlucken, mit ausreichend Wasser, möglichst gleichmäßig im Tagesverlauf. Einige Präparate sollen morgens, andere abends ihre Hauptwirkung entfalten, abhängig vom Wirkprofil. Plötzliches Umstellen zwischen Präparaten unterschiedlicher Hersteller kann Spiegel verändern.

Nebenwirkungen

Bei Spiegeln im therapeutischen Bereich: Übelkeit, Sodbrennen, Kopfschmerzen, Unruhe, Schlafstörungen, Tremor, Tachykardie.

Bei Spiegeln über 20 µg pro ml: Erbrechen, Diarrhoe, Hyperaktivität, Schwitzen, Hypertonie, deutliche Tachykardie, Hyperreflexie, Hypokaliämie und Hyperglykämie.

Bei Spiegeln über 30 µg pro ml: Krampfanfälle, schwere Arrhythmien (insbesondere supraventrikuläre Tachykardien, Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardien), kreislaufrelevante Hypotonie, Bewusstseinsstörung. Eine schwere Theophyllinintoxikation ist eine intensivmedizinische Notfallsituation.

Antidot: spezifisches Antidot fehlt. Therapie der Intoxikation erfolgt symptomatisch mit Aktivkohle, Kreislaufstabilisierung, Behandlung von Krämpfen mit Benzodiazepinen, Korrektur Hypokaliämie und in schweren Fällen Hämodialyse zur Spiegelreduktion.

Langzeitanwendung: Schlafstörungen, Reizmagen und Reflux sind häufige Gründe für eine Therapieabbruch. Eine Anpassung des Einnahmezeitpunkts kann helfen.

Wechselwirkungen

• CYP1A2 Hemmer wie Ciprofloxacin, Norfloxacin, Fluvoxamin, Cimetidin, orale Kontrazeptiva, Erythromycin, Clarithromycin: deutliche Erhöhung der Theophyllinspiegel, Risiko für Toxizität, Dosisanpassung oder Vermeidung erforderlich.
• CYP1A2 Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Tabakrauch: erniedrigte Spiegel, häufig höhere Dosen erforderlich.
• Beta 2 Agonisten (Salbutamol, Formoterol, Salmeterol): additive bronchodilatatorische Wirkung erwünscht, gleichzeitig additive Tachykardie, Tremor und Hypokaliämie.
• Glukokortikoide: gemeinsam mit Theophyllin vermehrte Hypokaliämieneigung, vor allem unter zusätzlichen Beta 2 Agonisten.
• Diuretika wie Furosemid und Hydrochlorothiazid: additive Hypokaliämie, Vorsicht bei Patienten mit Arrhythmieneigung.
• Adenosin: Theophyllin antagonisiert die Wirkung, was bei adenosinbasierten kardialen Stresstests klinisch relevant ist.
• Allopurinol, Disulfiram, Methotrexat: CYP Hemmung, Spiegelanstieg möglich.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: Theophyllin gilt bei strenger Indikation und engmaschiger Spiegelkontrolle als anwendbar. Wegen erhöhter Clearance in der Schwangerschaft können Spiegel sinken, Dosis ggf. anpassen. Stillzeit: Übergang in die Muttermilch, Zeichen wie Unruhe, Trinkschwäche oder Tachykardie beim Säugling beachten.

Kinder: in der Pädiatrie etabliert, vor allem bei Apnoe Frühgeborener. Spiegelkontrollen sind verbindlich.

Ältere Patienten: Halbwertszeit verlängert, Komorbiditäten häufig. Dosisreduktion und engmaschige Kontrollen sind nötig.

Vor Therapiebeginn: Anamnese auf kardiale Vorerkrankungen, Krampfanfälle, Schilddrüsenüberfunktion, Magen Darm Geschwüre. Diese Konstellationen sind kritisch und können Therapieverzicht oder strenge Überwachung nötig machen.

Wechsel des Präparats: Theophyllin ist ein klassischer Substanzkandidat für aut idem Wechsel mit pharmakokinetischen Folgen. Beim Wechsel zwischen Generika oder zwischen unterschiedlichen Retardformen Spiegel kontrollieren.

Verkehrstüchtigkeit: in der Regel erhalten, bei Tremor oder Schlafstörungen individuelle Beurteilung.

Lifestyle: Tabakrauch beeinflusst die Wirksamkeit deutlich. Wer mit dem Rauchen aufhört, sollte den Theophyllinspiegel überprüfen lassen, weil die Spiegel innerhalb weniger Wochen ansteigen können.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Gelbe Liste, Theophyllin Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF, Nationale Versorgungsleitlinie Asthma und COPD
• GOLD Initiative, internationale COPD Empfehlungen