Théophylline : Efficacité dans l'asthme et la BPCO

La théophylline (noms commerciaux Bronchoretard, Euphylong, Solosin ainsi que les génériques) est une méthylxanthine chimiquement étroitement apparentée à la caféine et à la théobromine. Déjà utilisée au début du 20e siècle dans le traitement des bronches, la théophylline est considérée aujourd'hui comme un médicament de réserve dans l'asthme bronchique et la maladie pulmonaire obstructive chronique (BPCO). Son importance clinique a considérablement diminué depuis l'introduction de substances inhalées modernes, mais dans des situations particulières, la théophylline reste une option judicieuse, notamment chez les patients dont l'asthme n'est pas suffisamment contrôlé par la seule thérapie inhalée.

Ce qui caractérise la théophylline, c'est son étroite fenêtre thérapeutique : les concentrations plasmatiques efficaces et toxiques sont très proches. Cela rend indispensable un dosage prudent, une mesure régulière de la concentration et une bonne compréhension des interactions. Qui prescrit la théophylline peut compter sur une efficacité éprouvée avec bronchodilatation, renforcement de la musculature respiratoire et un léger effet anti-inflammatoire, mais doit garder les aspects de sécurité à l'esprit.

Mécanisme d'action

La théophylline agit selon plusieurs mécanismes. Au premier plan se trouve une inhibition non sélective des phosphodiastérases (PDE3 et PDE4), ce qui entraîne une augmentation de la concentration intracellulaire d'AMPc. Il en résulte une relaxation de la musculature lisse des bronches et donc une bronchodilatation. De plus, la théophylline antagonise les récepteurs à l'adénosine A1 et A2, ce qui réduit la bronchoconstriction induite par l'adénosine et exerce un effet stimulant sur le système nerveux central.

Un autre effet est l'activation de l'histone désacétylase 2 (HDAC2), qui atténue l'expression génétique inflammatoire dans les poumons. Cet effet est surtout discuté chez les patients atteints de BPCO chez lesquels la sensibilité aux glucocorticoïdes est limitée par le stress oxydatif. La théophylline augmente également la contractilité de la musculature respiratoire, ce qui peut être cliniquement important en cas d'épuisement de cette musculature.

La demi-vie est très variable d'un individu à l'autre et est d'environ 8 à 10 heures chez les adultes sans comorbidité. Elle est prolongée en cas de maladie hépatique, d'insuffisance cardiaque, d'âge avancé et en cas d'inhibition de l'enzyme métabolisant principal CYP1A2. Elle est raccourcie chez les fumeurs, car la fumée de tabac induit CYP1A2. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques se situent entre 8 et 20 µg par ml. Les valeurs supérieures à 20 sont associées à des effets indésirables croissants, les valeurs supérieures à 30 à une toxicité grave.

Indications

• Asthme bronchique comme médicament de palier de réserve, en complément des glucocorticoïdes inhalés et des bêta-2 agonistes à longue durée d'action, surtout en cas de symptômes nocturnes ou de contrôle insuffisant des symptômes
• Maladie pulmonaire obstructive chronique (BPCO) comme traitement d'appoint chez les patients symptomatiquement insuffisamment contrôlés sous thérapie inhalée
• Exacerbation d'asthme grave et aiguë, par voie intraveineuse comme réserve, lorsque les bêta-2 agonistes et les glucocorticoïdes systémiques ne suffisent pas
• Apnée du prématuré, en médecine intensive pédiatrique comme thérapie stimulante respiratoire
• Bradycardie et dysfonctionnement du nœud sinusal dans des constellations cardiologiques spécialisées, très rarement

La théophylline n'est pas le traitement de première intention de l'asthme ou de la BPCO, car les substances inhalées sont mieux contrôlables et ont un profil d'effets indésirables plus favorable. Un traitement par théophylline doit être administré par des pneumologues, des internistes ou des pédiatres expérimentés.

Posologie et mode d'administration

Adultes per os à libération prolongée : Début à 200 mg deux fois par jour, augmentation en fonction de la concentration et de la tolérance, généralement à 300 à 400 mg deux fois par jour. Dose maximale individuelle, souvent 800 à 900 mg par jour, selon la concentration.

Aigu par voie intraveineuse : Bolus de 5 à 6 mg par kg de poids corporel sur 30 minutes, suivi d'une perfusion continue de 0,3 à 0,7 mg par kg de poids corporel et heure. Chez les patients qui prennent déjà de la théophylline par voie orale, contrôler la concentration avant le bolus ou réduire le bolus pour éviter une surdose.

Pédiatrique : Posologie adaptée au poids, les concentrations plasmatiques individuelles sont obligatoires. Chez les prématurés, posologie plus faible en raison d'une métabolisation plus lente.

Mesure de la concentration : Recommandée trois à cinq jours après le début du traitement ou un changement de dose. En cas de cométication ou de comorbidité, plus tôt individuellement. Plage cible 8 à 20 µg par ml.

Insuffisance rénale : En règle générale, aucun ajustement de dose n'est nécessaire. Insuffisance hépatique, insuffisance cardiaque, âge avancé : Dose considérablement réduite et contrôles rapprochés de la concentration, car la demi-vie est prolongée. Fumeurs : Souvent des doses plus élevées en raison d'une métabolisation induite.

Administration : Avaler les comprimés à libération prolongée entiers, avec suffisamment d'eau, si possible de manière régulière au cours de la journée. Certains préparations doivent déployer leur effet principal le matin, d'autres le soir, selon le profil d'action. Un changement soudain entre des préparations de différents fabricants peut modifier la concentration.

Effets indésirables

À des concentrations dans la plage thérapeutique : Nausées, brûlures d'estomac, maux de tête, agitation, troubles du sommeil, tremblements, tachycardie.

À des concentrations supérieures à 20 µg par ml : Vomissements, diarrhée, hyperactivité, transpiration, hypertension, tachycardie marquée, hyperréflexie, hypokaliémie et hyperglycémie.

À des concentrations supérieures à 30 µg par ml : Convulsions, arythmies graves (notamment tachycardies supraventriculaires, extrasystoles, tachycardies ventriculaires), hypotension pertinente pour la circulation, troubles de la conscience. Une intoxication grave à la théophylline est une urgence médicale de soins intensifs.

Antidote : Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le traitement de l'intoxication se fait de manière symptomatique avec du charbon actif, une stabilisation circulatoire, un traitement des convulsions par des benzodiazépines, une correction de l'hypokaliémie et en cas grave une hémodialyse pour réduire la concentration.

Utilisation à long terme : Les troubles du sommeil, les troubles gastriques et le reflux sont des raisons fréquentes d'arrêt du traitement. Un ajustement du moment de la prise peut aider.

Interactions

• Inhibiteurs de CYP1A2 comme la ciprofloxacine, la norfloxacine, la fluvoxamine, la cimétidine, les contraceptifs oraux, l'érythromycine, la clarithromycine : augmentation marquée des concentrations de théophylline, risque de toxicité, ajustement de dose ou évitement requis.
• Inducteurs de CYP1A2 comme la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la fumée de tabac : concentrations réduites, souvent des doses plus élevées requises.
• Bêta-2 agonistes (salbutamol, formotérol, salméthérol) : effet bronchodilatateur additif souhaité, simultanément tachycardie, tremblements et hypokaliémie additifs.
• Glucocorticoïdes : en association avec la théophylline, tendance accrue à l'hypokaliémie, surtout avec des bêta-2 agonistes supplémentaires.
• Diurétiques comme le furosémide et l'hydrochlorothiazide : hypokaliémie additive, prudence chez les patients ayant une tendance aux arythmies.
• Adénosine : la théophylline antagonise l'effet, ce qui est cliniquement pertinent lors des tests de stress cardiaque basés sur l'adénosine.
• Allopurinol, disulfiram, méthotrexate : Inhibition de CYP, augmentation possible de la concentration.

Remarques particulières

Grossesse : La théophylline est considérée comme utilisable à indication stricte et avec un suivi rapproché de la concentration. En raison de la clairance augmentée pendant la grossesse, les concentrations peuvent diminuer, ajuster la dose si nécessaire. Allaitement : Passage dans le lait maternel, noter les signes chez le nourrisson comme l'agitation, la difficulté à boire ou la tachycardie.

Enfants : Établie en pédiatrie, surtout en cas d'apnée du prématuré. Les contrôles de concentration sont obligatoires.

Patients âgés : Demi-vie prolongée, comorbidités fréquentes. La réduction de dose et les contrôles rapprochés sont nécessaires.

Avant le début du traitement : Antécédents de maladies cardiaques, de convulsions, d'hyperthyroïdie, d'ulcères gastro-intestinaux. Ces constellations sont critiques et peuvent nécessiter un refus de traitement ou une surveillance étroite.

Changement de préparation : La théophylline est un candidat classique de substitution aut idem avec des conséquences pharmacocinétiques. Lors du changement entre génériques ou entre différentes formes à libération prolongée, contrôler la concentration.

Aptitude à la conduite : En règle générale maintenue, en cas de tremblements ou de troubles du sommeil, évaluation individuelle.

Mode de vie : La fumée de tabac affecte considérablement l'efficacité. Celui qui arrête de fumer devrait faire vérifier sa concentration de théophylline, car les concentrations peuvent augmenter considérablement en quelques semaines.

Cela pourrait vous intéresser également

• Salbutamol, bêta-2 agoniste à courte durée d'action en cas d'obstruction bronchique aiguë
• Formotérol, bêta-2 agoniste à longue durée d'action dans le traitement d'entretien
• Budésonide, glucocorticoïde inhalé dans l'asthme et la BPCO
• Montélukast, antagoniste des récepteurs des leucotriènes dans l'asthme
• Cinéol, mucolytique d'origine végétale dans les maladies des voies respiratoires

Questions fréquemment posées

Sources

• Gelbe Liste, profil du principe actif théophylline
• BfArM, Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux
• AWMF, Directive nationale de prise en charge de l'asthme et de la BPCO
• Initiative GOLD, recommandations internationales BPCO