Flucitosina: análogo de pirimidina en la terapia combinada de micosis sistémicas
La flucitosina (5 fluorocitosina, abreviadamente 5 FC) es un antimicótico sintético de la clase de los análogos de pirimidina. Fue aprobada en 1968 y hoy en día se utiliza casi exclusivamente en combinación con otros antimicóticos, en particular anfotericina B, para el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas potencialmente mortales. Los nombres comerciales conocidos son Ancotil y genéricos.
La indicación más importante es la meningitis criptocócica, especialmente en pacientes VIH positivos u otro modo inmunosuprimidos, donde la combinación de anfotericina B más flucitosina como inducción mejora significativamente el pronóstico. Debido al rápido desarrollo de resistencia en monóterapia, la flucitosina prácticamente nunca se utiliza sola.
Mecanismo de acción
La flucitosina es un antimicótico selectivo porque se absorbe y activa selectivamente en las células fúngicas. En la célula fúngica, la flucitosina se convierte por la enzima citosina desaminasa a 5 fluorouracilo (5 FU). La citosina desaminasa está ausente en las células de mamíferos, lo que explica la selectividad. Posteriormente, el 5 FU se fosforila a 5 fluorouridintrifosfato, que se incorpora en el ARN micótico e interfiere con la síntesis de proteínas. Una ruta metabólica paralela conduce a la inhibición de la timidilato sintasa y por lo tanto a la inhibición de la síntesis de ADN.
Este efecto dual sobre la síntesis de ARN y ADN conduce a la inhibición del crecimiento fúngico (Cryptococcus neoformans, especies de Candida, algunas otras levaduras). Los hongos filamentosos como Aspergillus son en gran medida resistentes. El efecto es fungistático dependiente de la concentración y el tiempo.
Farmacocinéticamente, la flucitosina se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad aproximadamente del 80%), sin embargo, la forma oral no está comercializada en Alemania, solo la forma intravenosa. Vida media aproximadamente de 4 horas, eliminación renal en forma inalterada, por lo que el ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal es esencial. La sustancia penetra bien en el líquido cefalorraquídeo (60 a 80% de la concentración plasmática), lo cual es importante para el tratamiento de la meningitis criptocócica.
Indicaciones
- Meningitis criptocócica en pacientes VIH positivos e inmunosuprimidos: en combinación con anfotericina B como inducción, luego mantenimiento con fluconazol
- Candidiasis sistémica: en combinación con anfotericina B o equinocandinas en casos graves
- Endocarditis y meningitis por Candida: como socio de combinación
- Cromoblastomicosis: administración oral en algunos países
- Aspergilosis y mucormicosis: no efectiva o solo efectiva de manera limitada
Dosificación y administración
Dosis estándar intravenosa: 100 a 150 mg/kg/día distribuidos en cuatro dosis individuales cada 6 horas. Duración del tratamiento dependiendo de la indicación y la evolución, generalmente 1 a 6 semanas.
En meningitis criptocócica: 100 mg/kg/día como inducción durante 2 semanas combinado con anfotericina B liposomal o desoxicolato, posteriormente mantenimiento con fluconazol.
Insuficiencia renal: ajuste de dosis obligatorio basado en el aclaramiento de creatinina, ya que la acumulación conduce a toxicidad en la médula ósea. En hemodiálisis, dosis adicional después de la diálisis.
Monitoreo terapéutico de fármacos (TDM): los niveles mínimos deben estar entre 25 a 50 mg/L, las concentraciones máximas deben permanecer por debajo de 100 mg/L. Los niveles demasiado altos conducen a supresión de la médula ósea, los demasiado bajos conducen a fracaso terapéutico y desarrollo de resistencia.
Efectos secundarios
Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, erupción cutánea, aumento de transaminasas hepáticas, fotosensibilidad.
Graves: supresión de la médula ósea con neutropenia, trombocitopenia y anemia (a menudo dependiente de la dosis y reversible); hepatotoxicidad hasta insuficiencia hepática fulminante; nefrotoxicidad (especialmente con acumulación); deterioro de la función de la mucosa intestinal inflamada, diarrea grave y en casos aislados colitis. Las reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens Johnson son raras.
Importante: la supresión de la médula ósea es la toxicidad más importante y puede llegar a ser potencialmente mortal. El monitoreo estrecho del hemograma es obligatorio (al menos 2 veces por semana), el monitoreo terapéutico de fármacos debe realizarse siempre que sea posible, especialmente en caso de insuficiencia renal o medicación concomitante con otros fármacos mielotóxicos.
Interacciones
- Anfotericina B: efecto antimicótico sinérgico (combinación clínicamente deseada), pero nefrotoxicidad aditiva con riesgo de acumulación de flucitosina y supresión de la médula ósea
- Otros fármacos mielotóxicos (citostáticos, linezolida, cotrimoxazol): supresión aditiva de la médula ósea
- Citarabina: puede antagonizar el efecto de la flucitosina
- Antiácidos: absorción reducida en forma oral
- Otros fármacos nefrotóxicos: nefrotoxicidad aditiva, con acumulación de flucitosina
Consideraciones especiales
Embarazo y lactancia: contraindicado. La flucitosina es teratógena y mutagénica, especialmente en el primer trimestre. En caso de micosis potencialmente mortales se realiza una valoración riesgo-beneficio en equipo interdisciplinario.
Antes de la terapia: hemograma, transaminasas hepáticas, creatinina, electrolitos. Si la eGFR es inferior a 50 ml/min, ajuste de dosis; si la eGFR es inferior a 20 ml/min, precaución especial.
Monitoreo durante la terapia: hemograma 2 veces por semana, transaminasas hepáticas semanalmente, creatinina diariamente en caso de insuficiencia renal o medicación concomitante con anfotericina B. Monitoreo terapéutico de fármacos nivel mínimo 25 a 50 mg/L.
Combinación obligatoria: la flucitosina prácticamente nunca debe utilizarse como monóterapia, ya que las resistencias aparecen rápidamente. La combinación con anfotericina B o fluconazol es estándar.
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Preguntas frecuentes
¿Por qué la flucitosina solo se usa en combinación?
Los hongos desarrollan resistencia muy rápidamente bajo monóterapia con flucitosina, a menudo en cuestión de días. La combinación con anfotericina B previene la selección de mutantes resistentes y conduce a efecto sinérgico contra Cryptococcus neoformans y especies de Candida. Esta combinación es estándar en infecciones fúngicas potencialmente mortales.
¿Qué es la meningitis criptocócica?
La meningitis criptocócica es una infección grave y potencialmente mortal del sistema nervioso central causada por Cryptococcus neoformans, un hongo tipo levadura. Ocurre principalmente en pacientes severamente inmunosuprimidos, clásicamente en VIH con bajo recuento de CD4. Los síntomas son dolores de cabeza, fiebre, confusión, alteraciones del estado de conciencia, signos de hipertensión intracraneal. El tratamiento consiste en inducción con anfotericina B más flucitosina durante 2 semanas, luego consolidación con fluconazol durante 8 semanas, luego mantenimiento con fluconazol hasta la reconstitución inmunológica bajo TAR.
¿Por qué la flucitosina es tan tóxica para la médula ósea?
La flucitosina se convierte en la célula fúngica a 5 FU. En menor medida, esta conversión también se produce por bacterias intestinales, de modo que el 5 FU está disponible sistémicamente y daña las células de la médula ósea de rápida división. Con acumulación por insuficiencia renal o sin TDM, los niveles aumentan y con ello la toxicidad aumenta significativamente. El monitoreo estrecho de niveles es por lo tanto esencial.
¿Qué hongos no son cubiertos por la flucitosina?
Los hongos filamentosos como Aspergillus, Mucorales (Rhizopus, Mucor), Fusarium y Scedosporium son en gran medida resistentes a la flucitosina. Para estos patógenos se utilizan voriconazol, posaconazol u otros triazoles así como anfotericina B liposomal.
Fuentes
- Gelbe Liste, perfil del fármaco Flucitosina
- Directrices de la OMS sobre infecciones oportunistas por VIH
- Directrices IDSA Criptococosis y Candidiasis
- BfArM, Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Dispositivos Médicos
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