Posaconazol: Wirkung als Triazol Antimykotikum

Posaconazol (Handelsname Noxafil) ist ein Triazol Antimykotikum mit sehr breitem Wirkspektrum. Es ist seit 2005 in den USA und seit 2006 in Europa zugelassen und wird in der Hämatoonkologie und bei Patienten mit schweren Immundefekten als Reservemedikament eingesetzt. Verfügbar ist Posaconazol als orale Suspension, magensaftresistente Tablette und intravenöse Infusion. Die Tablettenform und die intravenöse Lösung haben deutlich besser vorhersagbare Spiegel als die ältere Suspension und sind heute Standard.

Im Vergleich zu Itraconazol und Voriconazol bietet Posaconazol ein breiteres Spektrum mit Wirkung auch gegen Mucorales (Schimmelpilze wie Mucor und Rhizopus), die bei vielen anderen Antimykotika resistent sind. In der Prophylaxe von Patienten mit prolongierter Neutropenie nach Chemotherapie oder allogener Stammzelltransplantation hat Posaconazol einen festen Platz und reduziert die Inzidenz invasiver Pilzinfektionen deutlich.

Wirkmechanismus

Posaconazol hemmt das pilzliche Enzym Lanosterol 14 alpha Demethylase, ein Cytochrom P450 abhängiges Enzym. Dadurch wird die Synthese von Ergosterol blockiert, dem Hauptbestandteil der pilzlichen Zellmembran. Toxische Sterolvorstufen akkumulieren, die Membran wird durchlässig, das Pilzwachstum stoppt. Bei vielen Erregern wirkt Posaconazol fungistatisch, bei Aspergillus auch fungizid.

Das Wirkspektrum ist sehr breit: Candida Spezies einschließlich Non Albicans Stämme, Aspergillus, Mucorales (Mucor, Rhizopus, Lichtheimia), Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma, Fusarium und einige weitere Schimmelpilze. Die Aktivität gegen Mucorales unterscheidet Posaconazol von Voriconazol und macht es zur ersten Wahl bei Mukormykose, eine schwere und schnell progrediente Pilzerkrankung bei Diabetikern und Immunsupprimierten.

Pharmakokinetisch zeigt die orale Tablette eine hohe Bioverfügbarkeit unabhängig von der Magensäure und Mahlzeit, was ein deutlicher Vorteil gegenüber der älteren Suspension ist. Die Halbwertszeit beträgt 25 bis 35 Stunden, der Steady State wird nach 7 bis 10 Tagen erreicht. Posaconazol wird überwiegend hepatisch glukuronidiert. Therapeutic Drug Monitoring ist Standard, weil interindividuelle Schwankungen der Spiegel groß sind.

Anwendungsgebiete

• Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit prolongierter Neutropenie nach Chemotherapie (zum Beispiel akute myeloische Leukämie) oder nach allogener Stammzelltransplantation
• Therapie invasiver Aspergillose, vor allem bei Versagen oder Unverträglichkeit von Voriconazol
• Therapie der Mukormykose, allein oder in Kombination mit Amphotericin B
• Fusariose, Coccidioidomykose, Chromoblastomykose in spezialisierten Indikationen
• Therapie und Prophylaxe der oropharyngealen Candidose bei Versagen von Fluconazol oder Itraconazol

Posaconazol ist nicht erste Wahl bei einfachen Hautmykosen oder unkomplizierten Onychomykosen. Wegen Wirkstoffspiegel und Wechselwirkungspotenzial ist die Anwendung auf schwere und nicht anders behandelbare Indikationen begrenzt.

Dosierung und Anwendung

Magensaftresistente Tabletten: Aufsättigung 300 mg zwei mal täglich an Tag 1, dann 300 mg einmal täglich. Steady State nach 7 bis 10 Tagen.

Intravenöse Lösung: Aufsättigung 300 mg zwei mal täglich an Tag 1, dann 300 mg einmal täglich, über zentralvenösen Zugang.

Orale Suspension (älter, schwankende Spiegel): 200 mg drei mal täglich oder 400 mg zwei mal täglich, immer mit fettreicher Mahlzeit oder säurehaltigem Getränk zur Steigerung der Resorption.

Therapeutic Drug Monitoring: Talspiegel über 0,7 mg pro l für Prophylaxe, über 1,0 bis 1,25 mg pro l für Therapie. Spiegelmessung nach 7 Tagen Steady State und bei klinischer Verschlechterung.

Niereninsuffizienz: bei oraler Therapie keine Anpassung. Die intravenöse Lösung mit Cyclodextrin Träger ist bei eGFR unter 50 ml pro Minute kontraindiziert wegen Akkumulation des Trägermaterials.

Leberinsuffizienz: bei moderater bis schwerer Beeinträchtigung Vorsicht, gegebenenfalls Dosisreduktion. Regelmäßige Lebermonitoring.

Therapiedauer: Prophylaxe solange das Risiko besteht (oft mehrere Wochen), Therapie individuell nach Erreger, Klinik und Bildgebung über Wochen bis Monate.

Nebenwirkungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Pruritus, Anstieg der Lebertransaminasen.

Gelegentlich: Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypertonie, Schlafstörungen, Schwindel, Akkommodationsstörung, allergische Reaktionen.

Selten, aber relevant: Hepatotoxizität bis hin zum akuten Leberversagen, QT Verlängerung mit Risiko Torsade de Pointes, Pankreatitis, Stevens Johnson Syndrom, DRESS Syndrom.

Endokrin: Hyperaldosteronismus mit Hypertonie und Hypokaliämie ist eine Klassenwirkung der Triazole, vor allem bei langer Therapie.

Bei Cyclodextrin haltiger intravenöser Lösung: Akkumulation bei Niereninsuffizienz. Die neuere Formulierung ohne Cyclodextrin reduziert dieses Problem.

QT Zeit: Risiko für Torsade de Pointes vor allem bei Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Bradykardie und Komedikation mit weiteren QT verlängernden Substanzen. EKG vor und unter Therapie erwägen.

Wechselwirkungen

• CYP3A4 Substrate (Statine wie Simvastatin oder Atorvastatin, Calcium Antagonisten, Tacrolimus, Sirolimus, Ciclosporin, Vincristin, Imatinib): Spiegel steigen deutlich, Risiko für Toxizität, Dosisanpassung oder Therapiewechsel.
• QT verlängernde Wirkstoffe (Chinolone, Methadon, Citalopram in höherer Dosis, Domperidon, Erythromycin): kumulative QT Verlängerung, EKG Monitoring.
• Direkte orale Antikoagulantien: Spiegelerhöhung, Blutungsrisiko, Dosisanpassung beachten.
• CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Efavirenz, Johanniskraut): erniedrigen Posaconazol Spiegel, Therapieversagen droht, Kombination möglichst vermeiden.
• Vincristin und andere Vinca Alkaloide: kontraindiziert wegen schwerer neurotoxischer Reaktionen.
• Mutterkornalkaloide, Pimozid, Quinidin, Cisaprid: kontraindiziert wegen Risiko schwerer Arrhythmien.
• Glukokortikoide: Spiegelerhöhung möglich, additives Cushing Risiko bei längerer Komedikation.
• Säurehemmer: nur für orale Suspension relevant, weil Resorption pH abhängig ist. Bei Tabletten und intravenöser Lösung keine Beeinflussung.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: Posaconazol ist teratogen im Tiermodell. Eine Anwendung wird in der Schwangerschaft nur bei lebensbedrohlicher Indikation und nach individueller Risiko Nutzen Abwägung empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter brauchen während Therapie und etwa einen Monat danach zuverlässige Verhütung. Stillzeit: Übergang in die Muttermilch, Stillen unter Therapie nicht empfohlen.

Kinder: Anwendung in der Pädiatrie ab 2 Jahren in spezialisierten Zentren möglich, Dosierung gewichtsadaptiert.

Vor Therapiebeginn: Anamnese, EKG, Leber und Nierenwerte, Elektrolyte (Kalium, Magnesium), Komedikation prüfen, Schwangerschaftstest. Therapeutic Drug Monitoring vorbereiten.

Monitoring: Posaconazol Talspiegel im Steady State, Leberwerte alle zwei bis vier Wochen, Elektrolyte regelmäßig, EKG bei kardialen Risikofaktoren.

Lebensstil: bei Patienten in Hämatoonkologie ergänzen Schutzmaßnahmen wie HEPA Filter Räume, Vermeidung von Topfpflanzen, Bauarbeiten und schimmelbelasteten Umgebungen die antimykotische Prophylaxe.

Wann zum Arzt: bei neuen kardialen Symptomen wie Synkopen oder Palpitationen, bei Anzeichen einer Hepatotoxizität (Übelkeit, Müdigkeit, Ikterus), bei schweren Hautreaktionen oder bei klinischer Verschlechterung trotz Therapie sofortige Vorstellung.

Verkehrstüchtigkeit: bei Müdigkeit oder Schwindel eingeschränkt, individuelle Beurteilung.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA, Noxafil (Posaconazol) EPAR
• Gelbe Liste, Posaconazol Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF, Leitlinien zu invasiver Pilzinfektion
• ECIL, European Conference on Infections in Leukemia