Flucytosin：系统性真菌病联合治疗中的吡啶咪唑类似物
Flucytosin（5-氟胞苷，缩写为5-FC）是一种合成抗真菌药，属于吡啶咪唑类似物。它于1968年获得批准，至今几乎专门用于与其他抗真菌药物（特别是两性霉素B）联合使用，以治疗威胁生命的系统性真菌感染。已知商品名为Ancotil和仿制药。
最重要的适应症是隐球菌脑膜炎，特别是在HIV阳性患者或其他免疫抑制患者中，其中两性霉素B加Flucytosin的联合应用作为诱导治疗显著改善了预后。由于单药治疗下耐药性发展迅速，Flucytosin实际上从不单独使用。
作用机制
Flucytosin是一种选择性抗真菌药，因为它被选择性地摄取并在真菌细胞中激活。在真菌细胞中，Flucytosin由酶胞苷脱氨酶转化为5-氟尿苷酸（5-FU）。胞苷脱氨酶在哺乳动物细胞中缺失，这解释了其选择性。随后，5-FU进一步磷酸化为5-氟尿苷三磷酸，其被掺入真菌RNA中并破坏蛋白质合成。平行的代谢途径导致胸腺酸合酶的抑制，从而抑制DNA合成。
这种对RNA和DNA合成的双重作用导致真菌生长的抑制（新生隐球菌、白色念珠菌属物种和其他一些酵母菌）。丝状真菌（如曲霉属）基本上无敏感性。该作用是浓度和时间依赖的，具有抑菌活性。
从药代动力学角度看，Flucytosin口服吸收良好（生物利用度约80%），但口服形式在德国不可用，只有静脉注射形式。半衰期约4小时，肾脏以原形排泄，因此在肾功能不全时必须调整剂量。该物质能很好地透过血脑屏障（血浆浓度的60-80%），这对隐球菌脑膜炎的治疗很重要。
应用领域
- HIV阳性和免疫抑制患者的隐球菌脑膜炎：与两性霉素B联合作为诱导治疗，然后用氟康唑进行维持治疗
- 系统性念珠菌病：与两性霉素B或棘白菌素联合用于严重病例
- 念珠菌心内膜炎和脑膜炎：作为联合治疗伙伴
- 色素芽生菌病：在某些国家口服应用
- 曲霉病和毛霉病：无效或只有有限的有效性
给药和用法
标准静脉注射剂量：100至150毫克/千克/天，分为四次单次给药，每6小时一次。治疗持续时间取决于适应症和病程，通常1至6周。
隐球菌脑膜炎：100毫克/千克/天作为诱导治疗，持续2周，与脂质体两性霉素B或脱氧胆酸盐联合，之后用氟康唑进行维持治疗。
肾功能不全：根据肌酐清除率进行强制性剂量调整，因为积累会导致骨髓毒性。血液透析期间在透析后需额外给药。
治疗性药物监测(TDM)：谷浓度应为25至50毫克/升，峰浓度应低于100毫克/升。浓度过高会导致骨髓抑制，浓度过低会导致治疗失败和耐药性发展。
不良反应
常见：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、皮疹、肝转氨酶升高、光敏性。
严重：伴有中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的骨髓抑制（通常剂量依赖且可逆）；肝毒性直至急性肝功能不全；肾毒性（尤其是在积累时）；炎症肠粘膜功能恶化、严重腹泻，极少数情况下导致结肠炎。严重皮肤反应如Stevens-Johnson综合征罕见。
重要：骨髓抑制是最重要的毒性，可能危及生命。必须进行密切的血象监测（至少每周2次），应尽可能进行治疗性药物监测，特别是在肾功能不全或与其他骨髓毒性药物的合并使用时。
相互作用
- 两性霉素B：具有协同的抗真菌作用（临床希望的联合），但存在相加的肾毒性，伴有Flucytosin积累和骨髓抑制的风险
- 其他骨髓毒性药物（细胞毒性药物、利奈唑胺、复方磺胺甲噁唑）：相加的骨髓抑制
- 阿糖胞苷：可能拮抗Flucytosin的作用
- 抗酸药：口服形式时吸收降低
- 其他肾毒性药物：相加的肾毒性，从而导致Flucytosin积累
特殊说明
妊娠和哺乳期：禁忌。Flucytosin具有致畸性和致突变性，尤其是在第一三个月。在威胁生命的真菌病情况下，进行跨学科团队的风险效益评估。
治疗前：血象、肝转氨酶、肌酐、电解质。当eGFR低于50毫升/分钟时进行剂量调整，当eGFR低于20毫升/分钟时要特别小心。
治疗期间的监测：每周2次血象检查，每周肝转氨酶检查，肾功能不全或两性霉素B合并用药时每日肌酐检查。治疗性药物监测谷浓度25至50毫克/升。
必须联合使用：Flucytosin实际上不应单独作为单药治疗使用，因为耐药性会迅速出现。与两性霉素B或氟康唑的联合是标准治疗。
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常见问题
为什么Flucytosin只在联合治疗中使用？
真菌在Flucytosin单药治疗下发展出耐药性非常迅速，通常在数天内就会出现。与两性霉素B的联合可以防止耐药突变株的选择，并对新生隐球菌和念珠菌属物种产生协同作用。这种联合是治疗威胁生命的真菌感染的标准方案。
什么是隐球菌脑膜炎？
隐球菌脑膜炎是由新生隐球菌（一种酵母菌）引起的中枢神经系统严重、威胁生命的感染。它主要发生在严重免疫抑制的患者身上，典型的是在CD4细胞计数较低的HIV患者中。症状包括头痛、发热、意识混乱、意识障碍、颅内压升高的体征。治疗包括两周的两性霉素B加Flucytosin诱导治疗，然后8周的氟康唑巩固治疗，然后继续氟康唑维持治疗直至ART下的免疫重建。
为什么Flucytosin对骨髓的毒性如此大？
Flucytosin在真菌细胞中转化为5-FU。在小范围内，这种转化也由肠道细菌进行，因此5-FU系统可用，并损害快速分裂的骨髓细胞。当肾功能不全或没有TDM导致积累时，血药浓度升高，毒性显著增加。因此，密切的血药浓度监测是必需的。
Flucytosin无法覆盖哪些真菌？
丝状真菌如曲霉属、毛霉目（根霉菌、毛霉菌）、镰刀菌和接合菌属基本上对Flucytosin无敏感性。对于这些病原体，使用伏立康唑、泊沙康唑或其他三唑类以及脂质体两性霉素B。
参考文献
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