Flucytosin : Analogue de pyrimidine dans la thérapie combinée des mycoses systémiques
Le flucytosin (5 fluorocytosine, en abrégé 5 FC) est un antifongique synthétique appartenant à la classe des analogues de pyrimidine. Il a été approuvé en 1968 et est actuellement utilisé presque exclusivement en combinaison avec d'autres antifongiques, en particulier l'amphotéricine B, pour traiter les infections fongiques systémiques menaçant le pronostic vital. Les noms commerciaux connus sont Ancotil et les génériques.
L'indication la plus importante est la cryptococcose méningée, particulièrement chez les patientes et patients séropositifs au VIH ou immunodéprimés d'une autre manière, où la combinaison amphotéricine B plus flucytosin en induction améliore significativement le pronostic. En raison du développement rapide de la résistance en monothérapie, le flucytosin n'est pratiquement jamais utilisé seul.
Mécanisme d'action
Le flucytosin est un antifongique sélectif car il est capté et activé de manière ciblée dans les cellules fongiques. Dans la cellule fongique, le flucytosin est converti par l'enzyme cytosine désaminase en 5 fluorouracile (5 FU). La cytosine désaminase est absente dans les cellules de mammifère, ce qui explique la sélectivité. Ensuite, le 5 FU est phosphorylé en 5 fluorouridine triphosphate, qui s'incorpore dans l'ARN fongique et perturbe la synthèse protéique. Une voie métabolique parallèle conduit à l'inhibition de la thymidylate synthase et donc à l'inhibition de la synthèse d'ADN.
Cette double action sur la synthèse d'ARN et d'ADN entraîne l'inhibition de la croissance fongique (Cryptococcus neoformans, espèces de Candida, autres levures). Les champignons filamenteux comme l'Aspergillus sont largement insensibles. L'effet est dépendant de la concentration et du temps, fongistatique.
Sur le plan pharmacocinétique, le flucytosin est bien absorbé par voie orale (biodisponibilité environ 80 pour cent), cependant la forme orale n'est pas commercialisée en Allemagne, seule la forme intraveineuse l'est. Demi-vie environ 4 heures, élimination rénale sous forme inchangée, raison pour laquelle l'ajustement de la dose en cas d'insuffisance rénale est essentiel. La substance pénètre bien dans le liquide cérébrospinal (60 à 80 pour cent de la concentration plasmatique), ce qui est important pour le traitement de la cryptococcose méningée.
Domaines d'application
- Cryptococcose méningée chez les patientes et patients séropositifs au VIH et immunodéprimés : en combinaison avec l'amphotéricine B en induction, puis entretien avec le fluconazole
- Candidose systémique : en combinaison avec l'amphotéricine B ou les échinocandines en cas d'évolutions graves
- Endocardite et méningite à Candida : en tant que partenaire de combinaison
- Chromoblastomycose : utilisation orale dans certains pays
- Aspergillose et mucormycose : peu ou pas efficace
Posologie et utilisation
Dose standard intraveineuse : 100 à 150 mg/kg/jour répartis en quatre doses uniques toutes les 6 heures. Durée du traitement dépendant de l'indication et de l'évolution, généralement 1 à 6 semaines.
En cas de cryptococcose méningée : 100 mg/kg/jour en induction pendant 2 semaines en association avec l'amphotéricine B liposomale ou désoxycholate, puis entretien avec le fluconazole.
Insuffisance rénale : ajustement obligatoire de la dose en fonction de la clairance de créatinine, car l'accumulation entraîne une toxicité médullaire. En cas d'hémodialyse, dose supplémentaire après dialyse.
Suivi thérapeutique des médicaments (TDM) : les concentrations résiduelles doivent se situer entre 25 et 50 mg/L, les concentrations de pointe rester en dessous de 100 mg/L. Des concentrations trop élevées entraînent une suppression médullaire, des concentrations trop basses une inefficacité thérapeutique et un développement de résistance.
Effets indésirables
Fréquents : nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, éruption cutanée, augmentation des transaminases hépatiques, photosensibilité.
Graves : suppression médullaire avec neutropénie, thrombocytopénie et anémie (souvent dose dépendante et réversible); hépatotoxicité pouvant aller jusqu'à l'insuffisance hépatique fulminante; néphrotoxicité (en particulier en cas d'accumulation); aggravation de la fonction de la muqueuse intestinale enflammée, diarrhée grave et dans certains cas colite. Les réactions cutanées graves comme le syndrome de Stevens Johnson sont rares.
Important : la suppression médullaire est la toxicité principale et peut mettre en danger le pronostic vital. Un suivi rapproché de la numération formule sanguine est obligatoire (au moins 2 fois par semaine), le suivi thérapeutique des médicaments doit être effectué si possible, en particulier en cas d'insuffisance rénale ou de traitement concomitant par d'autres agents myélotoxiques.
Interactions
- Amphotéricine B : effet antifongique synergique (combinaison cliniquement souhaitée), mais néphrotoxicité additive avec risque d'accumulation de flucytosin et de suppression médullaire
- Autres agents myélotoxiques (chimiothérapeutiques, linézolide, cotrimoxazole) : suppression médullaire additive
- Cytosine arabinose : peut antagoniser l'effet du flucytosin
- Antacides : absorption réduite avec la forme orale
- Autres agents néphrotoxiques : néphrotoxicité additive, entraînant une accumulation de flucytosin
Remarques particulières
Grossesse et allaitement : contre-indiqué. Le flucytosin est tératogène et mutagène, particulièrement au premier trimestre. En cas de mycoses menaçant le pronostic vital, une évaluation du rapport bénéfice-risque est effectuée par une équipe multidisciplinaire.
Avant le traitement : numération formule sanguine, transaminases hépatiques, créatinine, électrolytes. Si eGFR inférieur à 50 ml/min ajustement de la dose, si eGFR inférieur à 20 ml/min précaution particulière.
Suivi pendant le traitement : numération formule sanguine 2 fois par semaine, transaminases hépatiques hebdomadaires, créatinine quotidiennement en cas d'insuffisance rénale ou de traitement concomitant par l'amphotéricine B. Suivi thérapeutique des médicaments, concentration résiduelle 25 à 50 mg/L.
Combinaison obligatoire : le flucytosin ne doit pratiquement jamais être utilisé en monothérapie, car les résistances se développent rapidement. La combinaison avec l'amphotéricine B ou le fluconazole est standard.
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- Posaconazole, triazole à large spectre
Questions fréquemment posées
Pourquoi le flucytosin n'est-il utilisé qu'en combinaison ?
Les champignons développent très rapidement une résistance au flucytosin en monothérapie, souvent en quelques jours seulement. La combinaison avec l'amphotéricine B prévient la sélection de mutants résistants et entraîne une action synergique contre Cryptococcus neoformans et les espèces de Candida. Cette combinaison est standard dans les infections fongiques menaçant le pronostic vital.
Qu'est-ce que la cryptococcose méningée ?
La cryptococcose méningée est une infection grave et menaçant le pronostic vital du système nerveux central causée par Cryptococcus neoformans, une levure. Elle se manifeste principalement chez les patientes et patients fortement immunodéprimés, classiquement chez les personnes séropositives au VIH avec un nombre de CD4 bas. Les symptômes incluent des maux de tête, une fièvre, une confusion, une altération de la conscience, des signes de tension intracrânienne. Le traitement consiste en une induction avec l'amphotéricine B plus flucytosin pendant 2 semaines, puis une consolidation avec le fluconazole pendant 8 semaines, puis un entretien avec le fluconazole jusqu'à la reconstitution immunitaire sous TAR.
Pourquoi le flucytosin est-il si toxique pour la moelle osseuse ?
Le flucytosin est converti en 5 FU dans la cellule fongique. Dans une moindre mesure, cette conversion se produit également par les bactéries intestinales, de sorte que le 5 FU est disponible au niveau systémique et endommage les cellules de la moelle osseuse qui se divisent rapidement. En cas d'accumulation due à une insuffisance rénale ou sans TDM, les concentrations augmentent et la toxicité augmente considérablement. Un suivi rapproché des concentrations est donc essentiel.
Quels champignons ne sont pas couverts par le flucytosin ?
Les champignons filamenteux comme Aspergillus, Mucorales (Rhizopus, Mucor), Fusarium et Scedosporium sont largement insensibles au flucytosin. Pour ces agents pathogènes, le voriconazole, le posaconazole ou autres triazoles ainsi que l'amphotéricine B liposomale sont utilisés.
Sources
- Gelbe Liste, profil du principe actif flucytosin
- Directives de l'OMS sur les infections opportunistes liées au VIH
- Directives IDSA cryptococcose et candidose
- BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
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