Pembrolizumab: PD 1 抗体和肿瘤学

Pembrolizumab(商品名Keytruda)是一种针对T淋巴细胞上程序性细胞死亡蛋白1(PD 1)受体的人源化单克隆抗体,属于免疫球蛋白G4类。它属于免疫检查点抑制剂类药物,自2014年在美国首次获批,2015年在欧洲获批以来,已从根本上改变了肿瘤学领域。Pembrolizumab用于多种实体肿瘤和血液恶性肿瘤,通常与化疗或靶向药物联合使用。其适应症列表是现代肿瘤学中最全面的之一,并在不断扩展。

该疗法有可能在之前难以治疗的肿瘤中实现长期缓解甚至治愈。同时,它与一系列特征性免疫介导的不良反应相关,可影响任何器官系统。成功的治疗需要结构化的知情告知、典型不良反应的早期识别以及具有免疫肿瘤学经验的中心的多学科支持。

作用机制

在生理状态下,活化T细胞上的PD 1受体在与其配体PD L1或PD L2结合后会抑制免疫反应。肿瘤细胞经常在其表面表达PD L1,并利用这一机制逃避免疫清除。Pembrolizumab以高亲和力结合PD 1,阻止与PD L1和PD L2的相互作用。T细胞保持激活状态,识别肿瘤抗原并能够杀死肿瘤细胞。

临床上,PD L1表达高、肿瘤突变负荷(TMB)高或具有微卫星不稳定性(MSI H)和错配修复缺陷(dMMR)的肿瘤对Pembrolizumab反应特别好。这些生物标志物已成为治疗决策的固定组成部分,在治疗开始前进行测定。即使对于无经典PD L1表达的肿瘤,Pembrolizumab在某些情况下也可能有效,特别是在联合治疗中。

半衰期约22天。Pembrolizumab通过网状内皮系统降解,不发生通过CYP酶的显著代谢或肾脏清除。因此,与其他药物的经典药动学相互作用很小。

应用领域

• 恶性黑色素瘤在辅助和转移状态中
• 非小细胞肺癌(NSCLC)具有高PD L1表达,作为单药或与化疗联合
• 经典型霍奇金淋巴瘤在先前治疗失败后
• 尿路上皮癌在一线和二线治疗中
• 具有MSI H或dMMR状态的肿瘤与肿瘤部位无关(所谓的不可知论批准)
• 头颈部鳞状细胞癌
• 胃癌、食管癌和结直肠癌在特定情况下
• 三阴性乳腺癌在联合治疗中
• 肾细胞癌与酪氨酸激酶抑制剂或其他抗体联合
• 子宫内膜癌、宫颈癌和肝细胞癌在规定的治疗线中

适应症通过研究不断扩展。处方的决定因素是现行的批准文本和肿瘤学临床指南的建议。

给药和给药方式

成人标准给药: 200 mg静脉输注,30分钟输注,每三周一次。或者400 mg静脉注射,每六周一次,这简化了患者和诊所的治疗间隔。

儿科用药:对于规定的适应症,每公斤体重2 mg(最多200 mg),每三周一次。

治疗持续时间:在辅助状态下通常为一年,在转移状态下最多24个月,或直到疾病进展或不可接受的不良反应,具体取决于研究和适应症。

给药途径:仅通过静脉作为缓慢输注。给药在肿瘤专科中心或具有经验丰富的工作人员和应急设备的门诊日间病房进行。

肾功能不全和肝功能不全:通常不需要调整剂量,因为没有显著的肾脏或肝脏清除。在非常严重的肝功能不全情况下,需要个案判断。

治疗中断或暂停:对于中度至重度免疫介导的不良反应,治疗被中断,根据毒性和反应,在缓解后重新启动或永久停止。

不良反应

Pembrolizumab理论上可影响任何器官系统,因为免疫系统可在多个位点引发炎症反应。主要的免疫介导的不良反应为:

内分泌:甲状腺功能减退症(常见)、甲状腺功能亢进症、垂体炎、肾上腺功能不全、自身免疫性糖尿病伴糖尿病酮症酸中毒风险。

皮肤:瘙痒、丘疹性皮疹、白癜风(在黑色素瘤中可能与更好的反应相关)、严重反应如Stevens Johnson综合征罕见。

胃肠道:腹泻、结肠炎,严重病例有穿孔危险。

肝炎:肝脏转氨酶和胆红素升高,严重病例伴肝功能不全。

肺炎:咳嗽、呼吸困难、新的氧气需求,计算机断层扫描显示典型改变。需要立即检查和可能的糖皮质激素治疗。

肾炎:肌酐升高和新发蛋白尿。

神经学:重症肌无力、Guillain Barré综合征、脑炎、神经病变,都相对罕见但可能严重。

心脏:心肌炎,一种罕见但潜在致命的并发症,需要用肌钙蛋白和MRI进行早期诊断。

血液学:自身免疫性细胞减少症、血小板减少症、贫血。

全身:疲劳、发热、恶心、食欲不振、关节痛。

早期识别至关重要:症状通常在治疗开始后数周至数月出现,可能轻微开始。患者获得一张应急卡,并受过培训,在新症状出现时立即报告。

药物相互作用

• 糖皮质激素:在免疫介导的不良反应治疗中是必不可少的,但在治疗开始时作为伴随用药,无明确适应症时可能降低疗效。研究表明,治疗开始时每日剂量超过10 mg泼尼松等效物可降低治疗反应。
• 其他免疫抑制剂如他克莫司、环孢素、甲氨蝶呤:治疗开始前理论上不利,需个案衡量。
• 活疫苗:由于数据不足,Pembrolizumab治疗期间不推荐。
• 抗生素在治疗开始前的立即期间:一些观察性研究显示反应较差,可能由于肠道微生物群落的改变。
• 其他免疫检查点抑制剂如伊匹单抗或纳武单抗:联合治疗效力更强,但毒性也明显增加。仅在批准的方案中应用。
• 针对自身免疫病的生物制剂如TNF拮抗剂:活动性自身免疫病时需谨慎,需个体化治疗规划。

特殊注意事项

妊娠:Pembrolizumab在妊娠期是禁忌的,因为从第二三个月起胎盘通透性增加,可能对胎儿造成严重损伤。育龄期女性在治疗期间和治疗后至少四个月需要可靠的避孕。哺乳期:治疗期间和治疗结束后至少四个月不推荐母乳喂养。

既往自身免疫病:许多研究中排除了有活动性自身免疫病的患者,因为很可能发生加重。在临床实践中,需要与治疗的风湿病学家或内分泌学家进行仔细的利益风险评估。

治疗开始前:关于自身免疫病和既往放疗的详细病史,完整的实验室诊断(TSH、游离T4、皮质醇、ACTH、葡萄糖、脂肪酶、肝脏指标、肌酐、血象分类),必要时肺功能和心脏基础诊断。关于警告症状的培训。

伴随治疗:经典化疗、靶向药物、放疗可联合应用,这通常会增加疗效。治疗方案和顺序需要多学科协调。

应急计划:患者获得一张应急卡,使得即使是治疗的急救医生也知道正在进行的免疫治疗,并在不明原因症状时早期考虑免疫介导的不良反应。

治疗反应的比较:一些患者显示非常长的缓解,其他患者原发性不应答。治疗反应的评估遵循iRECIST标准进行。假性进展(最初肿瘤似乎生长,后来出现缓解)是可能的,但罕见。

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常见问题

参考资料

• EMA, Keytruda (Pembrolizumab) EPAR
• Gelbe Liste, Pembrolizumab活性成分概况
• BfArM,药品和医疗器械联邦研究所
• AWMF,肿瘤学临床指南
• ESMO,欧洲肿瘤内科学会