培美曲塞（Pemetrexed）：多靶点叶酸拮抗剂细胞毒药物
培美曲塞（商品名 Alimta，亦有仿制药）是具多靶点作用的现代叶酸拮抗剂。与主要阻断二氢叶酸还原酶的经典 甲氨蝶呤 不同，培美曲塞抑制叶酸依赖核苷酸合成中的多种关键酶。2004 年问世，是非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）与恶性胸膜间皮瘤系统治疗的标准药物。
培美曲塞的特征是必须的预治疗与同期治疗——补充叶酸与维生素 B12，可显著改善毒性谱并保证耐受性。
作用机制
培美曲塞为吡咯并嘧啶类似物，经还原型叶酸转运体与 FRα 进入细胞。在细胞内由叶酰多聚谷氨酸合成酶进行多聚谷氨酸化，增强细胞内潴留并延长作用。多聚谷氨酸化的培美曲塞抑制多种关键酶：
- 胸苷酸合酶（主要靶点）：阻断 DNA 合成
- 二氢叶酸还原酶：与甲氨蝶呤相似
- 甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶（GARFT）：抑制嘌呤合成
由此对核苷酸合成形成全面抑制，使细胞分裂停滞并引起凋亡，特别在快速分裂的肿瘤细胞中。叶酸与 B12 预治疗可降低对正常细胞的毒性而不显著影响抗肿瘤作用。
适应症
- 非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）：一线与顺铂或卡铂联合 ± 帕博利珠单抗；维持治疗单药或与帕博利珠单抗
- 恶性胸膜间皮瘤（MPM）：一线与顺铂联合
- 超说明书：其他实体瘤的部分研究
因鳞状细胞癌中胸苷酸合酶高表达，培美曲塞对鳞状细胞肺癌无效。
剂量与用法
标准剂量：每 m² 体表面积 500 mg，于 21 天周期的第 1 天静脉滴注 10 分钟。
预治疗与同期治疗：
- 叶酸：每日口服 350 至 1 000 µg，首次给药前 7 天开始，至末次给药后 21 天连续
- 维生素 B12：肌注 1 000 µg，首次给药前 1 至 3 周一次，并每 9 周重复
- 地塞米松：输注前一日、当日、次日各 4 mg 每日两次（皮疹预防）
应在有经验的肿瘤中心给药。每个周期前严密血常规与实验室检查。
不良反应
非常常见：疲乏、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、黏膜炎、腹泻、便秘、食欲减退、皮疹。
常见：转氨酶与肌酐升高、肺炎、结膜炎、味觉改变、流泪。
偶见：肿瘤溶解综合征、Stevens Johnson 综合征、严重肝炎、急性肾损伤、可至呼吸衰竭的严重肺炎。
罕见：大疱性类天疱疮、偏瘫、缺血性结肠炎。
关键点：
- 规律补充叶酸与 B12 可显著降低血液毒性与黏膜炎
- 合用 NSAID 时密切监测肾功能，因 NSAID 可降低培美曲塞清除率
- 需严格执行皮疹的类固醇预防
- 突发呼吸困难或咳嗽考虑肺炎
相互作用
- 非甾体抗炎药（布洛芬、双氯芬酸等）：降低培美曲塞清除率，毒性增加，尤其在肾功能不全；标准剂量 500 mg/m² 下输注前 2 天与之后 2 天暂停 NSAID
- 丙磺舒：清除率下降
- 活疫苗：治疗期间及之后数月禁忌
- 其他骨髓毒性药物：毒性叠加
- 放疗：因放射增敏，时间相近时需谨慎
特殊注意事项
妊娠：禁忌，明显致畸。男女在治疗期间及治疗后至少 6 个月内须可靠避孕。
哺乳：禁忌。
肾功能不全：肌酐清除率低于 45 ml/min 时不推荐。
肝病：中度可使用，重度需谨慎。
患者沟通：培美曲塞为现代肿瘤学中较好耐受的细胞毒药物之一。坚持补充叶酸与 B12 及类固醇预防可保障耐受。患者应了解疲乏、黏膜炎、皮疹等典型不良反应，以及出现呼吸困难或发热时及时报告的重要性。
相关物质
常见问题
为何需要叶酸与维生素 B12？
培美曲塞作用于叶酸代谢。叶酸与 B12 的补充可显著降低对正常细胞（尤其骨髓与黏膜）的毒性，而不影响抗肿瘤作用。该预治疗为强制性，应严格遵守。
为什么不可使用布洛芬等止痛药？
NSAID 可降低培美曲塞的肾脏清除率，引起血药浓度升高与毒性增强。在标准剂量下，建议输注前 2 天与之后 2 天暂停 NSAID。对乙酰氨基酚是该期间较安全的止痛替代。
哪些肿瘤特别有效？
肺腺癌与恶性胸膜间皮瘤效果最佳。鳞状细胞癌因常具高水平胸苷酸合酶而对培美曲塞耐药，故未获批。
如何评估疗效？
每 6 至 12 周行 CT 影像、临床症状评估与肿瘤标志物。维持治疗中重点为稳定与生活质量。出现进展时切换至下一线治疗。
来源
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