Pitolisant: Agonista inverso selectivo del receptor H3 de histamina en narcolepsia
Pitolisant (nombre comercial Wakix, Bioprojet) es el primer agonista inverso selectivo del receptor H3 de histamina y fue autorizado en Europa en 2016 para el tratamiento de la narcolepsia con o sin cataplejía. En 2019 se amplió la indicación a la narcolepsia en niños a partir de 6 años. Pitolisant es una innovación importante en la terapia de la narcolepsia porque ofrece un nuevo mecanismo de acción y, a diferencia de los estimulantes clásicos (modafinilo, metilfenidato, anfetaminas), no está sujeto a la legislación de estupefacientes.
La narcolepsia es una enfermedad neurológica crónica y rara caracterizada por somnolencia diurna, ataques súbitos de sueño, cataplejía (debilidad muscular breve desencadenada por emociones), parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas. La enfermedad se asocia generalmente con un déficit de hipocretina (orexina) en el hipotálamo, a menudo de origen autoinmune. Pitolisant aumenta la actividad del sistema histaminérgico de vigilia y mejora así tanto la somnolencia diurna como la cataplejía.
Mecanismo de acción
Pitolisant es un agonista inverso selectivo en el autorreceptor H3 de histamina sobre las neuronas histaminérgicas en el hipotálamo posterior. Los receptores H3 actúan como autorreceptores presinápticos y heterorreceptores que regulan negativamente la síntesis y liberación de histamina. Mediante la unión agonista inversa se inhibe la actividad constitutiva del receptor, lo que aumenta la síntesis y liberación de histamina en las regiones cerebrales subsiguientes.
La histamina cerebral es uno de los neurotransmisores centrales de la vigilia. En la narcolepsia, la actividad histaminérgica está reducida por el déficit de hipocretina. La acción de pitolisant compensa parcialmente esta reducción y mejora la vigilia. Además, pitolisant modula indirectamente la actividad de otros neurotransmisores de vigilia como acetilcolina y noradrenalina.
Farmacocinéticamente, pitolisant se absorbe por vía oral con una biodisponibilidad de aproximadamente 56 por ciento, vida media de 10 a 12 horas, lo que permite la administración una vez al día. Metabolismo a través de CYP2D6 y CYP3A4. Los metabolitos activos prolongan la acción.
Indicaciones
- Narcolepsia con o sin cataplejía en adultos: tratamiento de primera línea según las recomendaciones de EFNS y AASM
- Narcolepsia en niños a partir de 6 años: autorizada desde 2019
- Síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAHS) con somnolencia diurna residual a pesar de CPAP: autorizado en 2019, pero reembolso limitado en Alemania
- Off label: hipersomnia idiopática, somnolencia diurna en Parkinson, trastorno del sueño asociado al síndrome de piernas inquietas
Dosificación y administración
Adultos: dosis inicial 9 mg por la mañana durante 1 semana, luego 18 mg por la mañana durante 1 semana, después según eficacia y tolerancia, aumento hasta dosis máxima de 36 mg por la mañana.
Niños a partir de 6 años: escalonado por peso corporal, dosis inicial 4,5 mg, aumento gradual.
Administración: una vez al día por la mañana con el desayuno, a ser posible siempre a la misma hora. La administración tardía después del mediodía puede causar trastornos del sueño.
En insuficiencia renal moderada a grave: dosis máxima 18 mg. En insuficiencia hepática moderada: dosis máxima 18 mg, insuficiencia hepática grave contraindicada.
En metabolizadores lentos de CYP2D6: dosis máxima inferior (18 mg) por niveles más altos.
Efectos adversos
Frecuentes: trastorno del sueño (insomnio), cefalea, náuseas, sensación de ansiedad, irritabilidad, mareo, fatiga, sequedad bucal.
Ocasionales: depresión, oscilaciones del estado de ánimo, taquicardia, sofocos, tinnitus, alteraciones auditivas, aumento o pérdida de peso.
Raros pero importantes: alargamiento del QT con riesgo de arritmias, reacciones alérgicas graves, aumento de las transaminasas hepáticas, convulsiones en pacientes de riesgo.
Importante: las pacientes y pacientes deben prestar atención durante el tratamiento a síntomas psiquiátricos (depresión, ideación suicida, agresión) e informar a la consulta tratante. En factores de riesgo cardíacos o alargamiento del QT preexistente, un ECG antes de la terapia y durante el seguimiento es recomendable.
Interacciones
- Anticonceptivos hormonales: pitolisant puede reducir la eficacia, se recomienda anticoncepción no hormonal alternativa o adicional durante y 21 días después del tratamiento
- Antidepresivos tricíclicos, mirtazapina, antihistamínicos H1: efecto antagonista en el receptor de histamina, puede atenuar la acción de pitolisant
- Inhibidores potentes de CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina, quinidina): niveles aumentados de pitolisant, dosis máxima 18 mg
- Inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan): niveles reducidos de pitolisant, la acción puede disminuir
- Sustancias que alargan el QT: alargamiento aditivo del QT
Indicaciones especiales
Embarazo y lactancia: datos limitados, uso durante el embarazo solo con indicación clara. Durante el tratamiento se recomienda anticoncepción segura, ya que la anticoncepción hormonal puede ser menos fiable. Durante la lactancia no se recomienda el uso.
Antes de iniciar el tratamiento: ECG para evaluación del QT, transaminasas hepáticas, anamnesis de comorbilidades psiquiátricas y cardíacas.
Diagnóstico de narcolepsia: el tratamiento con pitolisant se realiza tras diagnóstico confirmado de narcolepsia por medicina del sueño especializada (polisomnografía, prueba de latencia múltiple del sueño, en su caso determinación de hipocretina en LCR).
Terapia no farmacológica: ritmo sueño vigilia regular, siestas planificadas, evitar trabajo por turnos y alcohol apoyan la terapia farmacológica.
Ventajas frente a estimulantes: pitolisant no está sujeto a la legislación de estupefacientes, tiene menor potencial de abuso y no se conoce desarrollo de tolerancia. Sin embargo, la eficacia varía individualmente y una parte de las pacientes y pacientes requiere adicionalmente o alternativamente estimulantes clásicos.
También podría interesarle
- Modafinilo, agente clásico de vigilia en narcolepsia
- Metilfenidato, estimulante en narcolepsia y TDAH
- Dexanfetamina, estimulante de reserva
- Oxibato sódico, preparado de GHB en cataplejía
- Solriamfetol, otra sustancia de vigilia
Preguntas frecuentes
¿Qué es la narcolepsia?
La narcolepsia es una enfermedad neurológica crónica y rara, caracterizada por somnolencia diurna pronunciada, ataques súbitos de sueño, cataplejía (pérdida breve del tono muscular por emociones intensas), parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas. La causa es un déficit de hipocretina (orexina) en el hipotálamo, a menudo de origen autoinmune, descrito en algunas cohortes tras la pandemia de gripe A H1N1 de 2009.
¿Cuál es la ventaja de pitolisant frente al modafinilo?
Pitolisant no está sujeto a la legislación de estupefacientes y tiene menor potencial de abuso que el modafinilo o los estimulantes clásicos. La eficacia sobre la somnolencia diurna es comparable, sobre la cataplejía incluso superior. Pitolisant puede usarse también en pacientes sin cataplejía. La elección depende de factores individuales y tolerancia.
¿Qué tan rápido actúa pitolisant?
Las primeras mejoras suelen ser perceptibles ya en la primera semana, la eficacia plena se desarrolla durante 4 a 8 semanas de terapia con titulación lenta. En caso de respuesta insuficiente tras 2 meses, puede plantearse cambio a otra sustancia o terapia combinada.
¿Por qué mi píldora ya no funciona bajo pitolisant?
Pitolisant induce la enzima CYP3A4 que metaboliza los componentes hormonales de la píldora anticonceptiva. Por ello bajan los niveles hormonales y la seguridad anticonceptiva ya no puede garantizarse. Durante el tratamiento y 21 días después de la suspensión deberían usarse métodos anticonceptivos no hormonales adicionales o alternativos (preservativo, DIU de cobre, esterilización).
Fuentes
- EMA, Wakix (Pitolisant) EPAR
- Directriz DGSM Narcolepsia
- Gelbe Liste, perfil del principio activo pitolisant
- BfArM, Instituto Federal alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios
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