Pitolisant: Agoniste inverse sélectif des récepteurs H3 de l'histamine dans la narcolepsie
Pitolisant (nom commercial Wakix, Bioprojet) est le premier agoniste inverse sélectif des récepteurs H3 de l'histamine et a été autorisé en Europe en 2016 pour le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie. En 2019, l'indication a été étendue à la narcolepsie chez l'enfant à partir de 6 ans. Pitolisant est une innovation importante dans le traitement de la narcolepsie car il offre un nouveau mécanisme d'action et, contrairement aux stimulants classiques (modafinil, méthylphénidate, amphétamines), n'est pas soumis à la réglementation sur les stupéfiants.
La narcolepsie est une maladie neurologique rare et chronique caractérisée par une somnolence diurne, des accès de sommeil soudains, des cataplexies (faiblesse musculaire brève déclenchée par les émotions), des paralysies du sommeil et des hallucinations hypnagogiques. La maladie est généralement associée à un déficit en hypocrétine (orexine) dans l'hypothalamus, souvent d'origine auto immune. Pitolisant augmente l'activité du système éveil histaminergique et améliore ainsi à la fois la somnolence diurne et la cataplexie.
Mécanisme d'action
Pitolisant est un agoniste inverse sélectif au niveau de l'autorécepteur H3 de l'histamine sur les neurones histaminergiques de l'hypothalamus postérieur. Les récepteurs H3 fonctionnent comme autorécepteurs et hétérorécepteurs présynaptiques régulant négativement la synthèse et la libération d'histamine. Par liaison agoniste inverse, l'activité constitutive du récepteur est inhibée, ce qui augmente la synthèse et la libération d'histamine dans les régions cérébrales en aval.
L'histamine dans le cerveau est un des neurotransmetteurs centraux de l'éveil. Dans la narcolepsie, l'activité histaminergique est réduite par le déficit en hypocrétine. L'action de pitolisant compense partiellement cette réduction et améliore la vigilance. Pitolisant module également indirectement l'activité d'autres neurotransmetteurs de l'éveil tels que l'acétylcholine et la noradrénaline.
Pharmacocinétiquement, pitolisant est absorbé par voie orale avec une biodisponibilité d'environ 56 pour cent, demi vie 10 à 12 heures, ce qui permet une administration une fois par jour. Métabolisme par CYP2D6 et CYP3A4. Les métabolites actifs prolongent l'action.
Indications
- Narcolepsie avec ou sans cataplexie chez l'adulte: traitement de première ligne selon les recommandations de l'EFNS et de l'AASM
- Narcolepsie chez l'enfant à partir de 6 ans: autorisée depuis 2019
- Syndrome d'apnée obstructive du sommeil (SAOS) avec somnolence diurne résiduelle malgré la PPC: autorisée en 2019, mais remboursement limité en Allemagne
- Hors AMM: hypersomnie idiopathique, somnolence diurne dans la maladie de Parkinson, troubles du sommeil associés au syndrome des jambes sans repos
Posologie et administration
Adulte: dose initiale 9 mg le matin pendant 1 semaine, puis 18 mg le matin pendant 1 semaine, puis selon l'efficacité et la tolérance, augmentation jusqu'à la dose maximale de 36 mg le matin.
Enfant à partir de 6 ans: selon le poids corporel par paliers, dose initiale 4,5 mg, augmentation progressive.
Administration: une fois par jour le matin au petit déjeuner, autant que possible à la même heure. Une administration tardive après midi peut entraîner des troubles du sommeil.
Insuffisance rénale modérée à sévère: dose maximale 18 mg. Insuffisance hépatique modérée: dose maximale 18 mg, l'insuffisance hépatique sévère est contre indiquée.
Métaboliseurs lents CYP2D6: dose maximale plus faible (18 mg) en raison de taux plus élevés.
Effets indésirables
Fréquents: trouble du sommeil (insomnie), céphalées, nausées, anxiété, irritabilité, vertiges, fatigue, sécheresse buccale.
Occasionnels: dépression, sautes d'humeur, tachycardie, bouffées de chaleur, acouphènes, troubles auditifs, prise ou perte de poids.
Rares mais importants: allongement de l'intervalle QT avec risque d'arythmies, réactions allergiques sévères, augmentation des transaminases hépatiques, crises convulsives chez les patients à risque.
Important: les patientes et patients devraient être surveillés au cours du traitement pour des symptômes psychiques (dépression, idées suicidaires, agressivité) et informer le médecin traitant. En cas de facteurs de risque cardiaque ou d'allongement préexistant de QT, un ECG avant traitement et au cours du suivi est recommandé.
Interactions
- Contraceptifs hormonaux: pitolisant peut diminuer l'efficacité, contraception non hormonale alternative ou supplémentaire recommandée pendant et 21 jours après le traitement
- Antidépresseurs tricycliques, mirtazapine, antihistaminiques anti H1: effet antagoniste sur le récepteur H1 de l'histamine, peut atténuer l'action de pitolisant
- Inhibiteurs puissants du CYP2D6 (paroxétine, fluoxétine, quinidine): augmentation des taux de pitolisant, dose maximale 18 mg
- Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis): diminution des taux de pitolisant, l'action peut être réduite
- Substances allongeant l'intervalle QT: allongement additif du QT
Mises en garde particulières
Grossesse et allaitement: données limitées, utilisation pendant la grossesse uniquement sur indication claire. Pendant le traitement, contraception sûre recommandée, car la contraception hormonale peut être moins fiable. Pendant l'allaitement, l'utilisation n'est pas recommandée.
Avant l'instauration du traitement: ECG pour évaluer le QT, transaminases hépatiques, anamnèse des comorbidités psychiatriques et cardiaques.
Diagnostic de narcolepsie: le traitement par pitolisant est instauré après diagnostic confirmé de narcolepsie par la médecine du sommeil spécialisée (polysomnographie, test de latence multiple d'endormissement, le cas échéant dosage de l'hypocrétine dans le LCR).
Traitement non médicamenteux: rythme veille sommeil régulier, siestes diurnes planifiées, éviter le travail posté et l'alcool soutiennent le traitement médicamenteux.
Avantages par rapport aux stimulants: pitolisant n'est pas soumis à la loi sur les stupéfiants, a un potentiel d'abus moindre et n'a pas de tolérance connue. Cependant, l'efficacité varie selon les individus et certains patients nécessitent en plus ou à la place des stimulants classiques.
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- Modafinil, agent classique d'éveil dans la narcolepsie
- Méthylphénidate, stimulant pour la narcolepsie et le TDAH
- Dexamfétamine, stimulant en réserve
- Oxybate de sodium, préparation à base de GHB en cas de cataplexie
- Solriamfétol, autre substance d'éveil
Questions fréquentes
Qu'est ce que la narcolepsie?
La narcolepsie est une maladie neurologique rare et chronique caractérisée par une somnolence diurne marquée, des accès soudains d'endormissement, des cataplexies (perte brève du tonus musculaire déclenchée par de fortes émotions), des paralysies du sommeil et des hallucinations hypnagogiques. La cause est un déficit en hypocrétine (orexine) dans l'hypothalamus, souvent d'origine auto immune, décrit dans certaines cohortes de patients après la pandémie de grippe A H1N1 de 2009.
Quel est l'avantage de pitolisant par rapport au modafinil?
Pitolisant n'est pas soumis à la loi sur les stupéfiants et a un potentiel d'abus inférieur à celui du modafinil ou des stimulants classiques. L'efficacité sur la somnolence diurne est comparable, voire supérieure sur la cataplexie. Pitolisant peut également être utilisé chez les patients sans cataplexie. Le choix dépend des facteurs individuels et de la tolérance.
À quelle vitesse pitolisant agit il?
Les premières améliorations sont souvent perceptibles dès la première semaine, l'efficacité maximale se développe sur 4 à 8 semaines de traitement avec une titration lente. En cas de réponse insuffisante après 2 mois, le passage à une autre substance ou une thérapie combinée peut être envisagé.
Pourquoi ma pilule ne fonctionne plus sous pitolisant?
Pitolisant induit l'enzyme CYP3A4, qui métabolise les composants hormonaux de la pilule contraceptive. Les taux hormonaux baissent et la sécurité contraceptive ne peut plus être garantie. Pendant le traitement et pendant 21 jours après l'arrêt, des méthodes contraceptives non hormonales supplémentaires ou alternatives (préservatif, stérilet au cuivre, stérilisation) doivent être utilisées.
Sources
- EMA, Wakix (Pitolisant) EPAR
- Directive DGSM Narcolepsie
- Gelbe Liste, profil du principe actif pitolisant
- BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et dispositifs médicaux
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