匹托利生 (Pitolisant): 用于发作性睡病的选择性组胺 H3 受体反向激动剂
匹托利生 (Pitolisant, 商品名 Wakix, Bioprojet) 是首个选择性组胺 H3 受体反向激动剂,2016 年在欧洲获批用于伴或不伴猝倒的发作性睡病的治疗。2019 年适应症扩展至 6 岁及以上儿童的发作性睡病。匹托利生是发作性睡病治疗中的重要创新,因为它提供了新的作用机制,与传统兴奋剂 (莫达非尼、哌甲酯、苯丙胺) 不同,它不受麻醉品法管制。
发作性睡病是一种罕见的慢性神经系统疾病,以白天嗜睡、突然发作的睡眠、猝倒 (情绪诱发的短暂肌肉无力)、睡眠瘫痪和入睡前幻觉为特征。该疾病通常与下丘脑食欲素 (orexin) 缺乏相关,常为自身免疫起源。匹托利生增加组胺能觉醒系统的活性,从而改善白天嗜睡和猝倒。
作用机制
匹托利生是后下丘脑组胺能神经元上 H3 组胺自身受体的选择性反向激动剂。H3 受体作为突触前自身受体和异源受体,负向调节组胺的合成和释放。通过反向激动剂结合,受体的组成性活性被抑制,从而增加下游脑区组胺的合成和释放。
脑内组胺是中枢觉醒神经递质之一。在发作性睡病中,因食欲素缺乏导致组胺能活性降低。匹托利生作用部分弥补这一减少并改善觉醒。此外,匹托利生间接调节其他觉醒神经递质 (乙酰胆碱和去甲肾上腺素) 的活性。
药代动力学方面,匹托利生口服吸收,生物利用度约 56%,半衰期 10 至 12 小时,可每日服用一次。代谢通过 CYP2D6 和 CYP3A4。活性代谢物延长作用。
适应症
- 成人伴或不伴猝倒的发作性睡病: 根据 EFNS 和 AASM 推荐为一线治疗
- 6 岁及以上儿童的发作性睡病: 自 2019 年获批
- 持续 CPAP 治疗后仍残留白天嗜睡的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 (OSAS): 2019 年获批,但德国报销受限
- 超适应症使用: 特发性嗜睡症、帕金森病的白天嗜睡、不宁腿综合征相关的睡眠障碍
剂量与给药
成人: 起始剂量 9 mg 早晨服用,持续 1 周,然后 18 mg 早晨服用 1 周,然后根据疗效和耐受性增加至最大剂量 36 mg 早晨服用。
6 岁及以上儿童: 按体重分级,起始剂量 4.5 mg,逐步增加。
服用: 每日早餐时一次,尽可能在每天同一时间。中午之后服用可能引起睡眠障碍。
中度至重度肾功能不全时: 最大剂量 18 mg。中度肝功能不全时: 最大剂量 18 mg,重度肝功能不全为禁忌。
CYP2D6 慢代谢者: 因血药浓度更高,最大剂量降低 (18 mg)。
不良反应
常见: 睡眠障碍 (失眠)、头痛、恶心、焦虑感、易激惹、头晕、疲劳、口干。
偶见: 抑郁、情绪波动、心动过速、潮热、耳鸣、听力障碍、体重增加或减轻。
罕见但重要: QT 延长伴心律失常风险、严重过敏反应、肝转氨酶升高、风险患者的癫痫发作。
重要提示: 患者治疗期间应注意精神症状 (抑郁、自杀念头、攻击性) 并告知治疗医师。在心脏风险因素或预先存在的 QT 延长情况下,治疗前的 ECG 和随访期间的检查是必要的。
相互作用
- 激素类避孕药: 匹托利生可降低疗效,治疗期间和停药后 21 天内推荐使用替代或额外的非激素避孕方法
- 三环类抗抑郁药、米氮平、抗 H1 抗组胺药: 在组胺受体上的拮抗作用,可能减弱匹托利生的作用
- 强 CYP2D6 抑制剂 (帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁): 增加匹托利生水平,最大剂量 18 mg
- 强 CYP3A4 诱导剂 (利福平、卡马西平、苯妥英、贯叶连翘): 降低匹托利生水平,作用可能减弱
- QT 延长药物: 叠加 QT 延长
特别提示
妊娠期和哺乳期: 数据有限,妊娠期仅在明确指征时使用。治疗期间推荐使用安全避孕,因为激素避孕可能不太可靠。哺乳期不推荐使用。
治疗开始前: ECG 评估 QT、肝转氨酶、精神和心血管合并症的病史。
发作性睡病的诊断: 匹托利生治疗在专科睡眠医学确诊发作性睡病后进行 (多导睡眠图、多次睡眠潜伏期试验,必要时 CSF 食欲素测定)。
非药物治疗: 规律的睡眠觉醒节律、计划好的白天小睡、避免轮班工作和饮酒,可以辅助药物治疗。
相对于兴奋剂的优势: 匹托利生不受麻醉品法管制,滥用风险较低,无已知耐受性发展。但疗效因人而异,部分患者需要额外或替代使用经典兴奋剂。
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常见问题
什么是发作性睡病?
发作性睡病是一种罕见的慢性神经系统疾病,以明显的白天嗜睡、突然的入睡发作、猝倒 (强烈情绪引起的短暂肌张力丧失)、睡眠瘫痪和入睡前幻觉为特征。原因是下丘脑食欲素 (orexin) 缺乏,常为自身免疫起源,2009 年甲型 H1N1 流感大流行后某些患者队列中有所描述。
匹托利生相对于莫达非尼有什么优势?
匹托利生不受麻醉品法管制,滥用风险低于莫达非尼或经典兴奋剂。对白天嗜睡的疗效相当,对猝倒甚至更好。匹托利生也可用于无猝倒的患者。选择取决于个体因素和耐受性。
匹托利生多快起效?
第一周内通常即可感受到初步改善,经过 4 至 8 周缓慢调整剂量后达到全面疗效。如果 2 个月后反应不充分,可考虑切换到另一种药物或联合治疗。
为什么我的避孕药在使用匹托利生时不再有效?
匹托利生诱导 CYP3A4 酶,该酶代谢避孕药的激素成分。因此激素水平降低,避孕安全性无法再保证。治疗期间和停药后 21 天内应使用额外或替代的非激素避孕方法 (避孕套、铜环、绝育)。
参考来源
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