Pitolisant: Selektiver Histamin H3 Rezeptor inverser Agonist bei Narkolepsie
Pitolisant (Handelsname Wakix, Bioprojet) ist der erste selektive Histamin H3 Rezeptor inverse Agonist und wurde 2016 in Europa zur Behandlung der Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie zugelassen. 2019 wurde die Indikation auf die Narkolepsie bei Kindern ab 6 Jahren erweitert. Pitolisant ist eine wichtige Innovation in der Narkolepsietherapie, weil es einen neuen Wirkmechanismus bietet und im Gegensatz zu klassischen Stimulanzien (Modafinil, Methylphenidat, Amphetamine) nicht dem Betäubungsmittelgesetz unterliegt.
Narkolepsie ist eine seltene, chronische neurologische Erkrankung mit Tagesschläfrigkeit, plötzlichen Schlafattacken, Kataplexie (kurze emotional getriggerte Muskelschwäche), Schlafparalyse und hypnagogen Halluzinationen. Die Erkrankung ist meist mit einem Mangel an Hypocretin (Orexin) im Hypothalamus assoziiert, oft autoimmun bedingt. Pitolisant erhöht die Aktivität des histaminergen Wachsystems und verbessert dadurch sowohl Tagesschläfrigkeit als auch Kataplexie.
Wirkmechanismus
Pitolisant ist ein selektiver inverser Agonist am H3 Histamin Autorezeptor auf histaminergen Neuronen im posterioren Hypothalamus. H3 Rezeptoren wirken als präsynaptische Autorezeptoren und Heterorezeptoren, die die Histamin Synthese und Freisetzung negativ regulieren. Durch die inverse agonistische Bindung wird die konstitutive Aktivität des Rezeptors gehemmt, was die Histamin Synthese und Freisetzung in den nachgeschalteten Hirnregionen erhöht.
Histamin im Gehirn ist einer der zentralen Wachneurotransmitter. Bei Narkolepsie ist die histaminerge Aktivität durch den Hypocretin Mangel reduziert. Die Pitolisant Wirkung gleicht diese Reduktion teilweise aus und verbessert die Wachheit. Daneben moduliert Pitolisant indirekt die Aktivität anderer Wachneurotransmitter wie Acetylcholin und Noradrenalin.
Pharmakokinetisch wird Pitolisant oral mit Bioverfügbarkeit etwa 56 Prozent resorbiert, Halbwertszeit 10 bis 12 Stunden, was die ein mal tägliche Einnahme ermöglicht. Metabolisierung über CYP2D6 und CYP3A4. Aktive Metaboliten verlängern die Wirkung.
Anwendungsgebiete
- Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie bei Erwachsenen: Erstlinientherapie nach EFNS und AASM Empfehlungen
- Narkolepsie bei Kindern ab 6 Jahren: seit 2019 zugelassen
- Obstruktives Schlafapnoe Syndrom (OSAS) mit residueller Tagesschläfrigkeit trotz CPAP: 2019 zugelassen, in Deutschland aber begrenzt erstattet
- Off label: idiopathische Hypersomnie, Tagesschläfrigkeit bei Parkinson, Restless Legs assoziierte Schlafstörung
Dosierung und Einnahme
Erwachsene: Initialdosis 9 mg morgens für 1 Woche, dann 18 mg morgens für 1 Woche, dann je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit Steigerung auf maximale Dosis 36 mg morgens.
Kinder ab 6 Jahren: nach Körpergewicht gestaffelt, Initialdosis 4,5 mg, schrittweise Steigerung.
Einnahme: einmal täglich morgens beim Frühstück, möglichst zur gleichen Tageszeit. Späte Einnahme nach Mittag kann Schlafstörungen verursachen.
Bei Niereninsuffizienz mittelschwer bis schwer: Maximaldosis 18 mg. Bei Leberinsuffizienz mittelschwer: Maximaldosis 18 mg, schwere Leberinsuffizienz kontraindiziert.
Bei CYP2D6 Poor Metabolizer: niedrigere Maximaldosis (18 mg) wegen höherer Spiegel.
Nebenwirkungen
Häufig: Schlafstörung (Insomnie), Kopfschmerzen, Übelkeit, Angstgefühl, Reizbarkeit, Schwindel, Müdigkeit, Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Depression, Stimmungsschwankungen, Tachykardie, Hitzewallungen, Tinnitus, Hörstörung, Gewichtszunahme oder Verlust.
Selten, aber wichtig: QT Verlängerung mit Risiko für Arrhythmien, schwere allergische Reaktionen, Anstieg der Lebertransaminasen, Krampfanfälle bei Risikopatientinnen und Patienten.
Wichtig: Patientinnen und Patienten sollten im Verlauf auf psychische Symptome (Depression, Suizidgedanken, Aggression) achten und die behandelnde Praxis informieren. Bei kardialen Risikofaktoren oder vorbestehender QT Verlängerung ist ein EKG vor Therapie und im Verlauf sinnvoll.
Wechselwirkungen
- Hormonelle Kontrazeptiva: Pitolisant kann die Wirksamkeit reduzieren, alternative oder zusätzliche nicht hormonelle Verhütung empfohlen während und 21 Tage nach Therapie
- Trizyklische Antidepressiva, Mirtazapin, anti H1 Antihistaminika: antagonistische Wirkung am Histaminrezeptor, kann Pitolisant Wirkung abschwächen
- Starke CYP2D6 Hemmer (Paroxetin, Fluoxetin, Quinidin): erhöhte Pitolisant Spiegel, Maximaldosis 18 mg
- Starke CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): reduzierte Pitolisant Spiegel, Wirkung kann abnehmen
- QT verlängernde Wirkstoffe: additive QT Verlängerung
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit: Daten begrenzt, Anwendung in der Schwangerschaft nur bei klarer Indikation. Während der Therapie sichere Kontrazeption empfohlen, da hormonelle Verhütung weniger zuverlässig sein kann. In der Stillzeit Anwendung nicht empfohlen.
Vor Therapiebeginn: EKG zur QT Beurteilung, Lebertransaminasen, Anamnese psychiatrischer und kardialer Vorerkrankungen.
Diagnose Narkolepsie: die Therapie mit Pitolisant erfolgt nach gesicherter Diagnose der Narkolepsie durch fachärztliche Schlafmedizin (Polysomnographie, Multiple Sleep Latency Test, ggf. Hypocretin Bestimmung im Liquor).
Nicht medikamentöse Therapie: regelmäßiger Schlaf Wach Rhythmus, geplante Tagesschläfchen, Vermeidung von Schichtarbeit und Alkohol unterstützen die medikamentöse Therapie.
Vorteile gegenüber Stimulanzien: Pitolisant unterliegt nicht dem Betäubungsmittelgesetz, hat geringeres Suchtpotenzial und keine bekannte Toleranzentwicklung. Allerdings ist die Wirksamkeit individuell unterschiedlich, ein Teil der Patientinnen und Patienten benötigt zusätzlich oder alternativ klassische Stimulanzien.
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Häufig gestellte Fragen
Was ist Narkolepsie?
Narkolepsie ist eine seltene chronische neurologische Erkrankung, die durch ausgeprägte Tagesschläfrigkeit, plötzliche Einschlafattacken, Kataplexie (kurzer Verlust des Muskeltonus durch starke Emotionen), Schlafparalyse und hypnagoge Halluzinationen charakterisiert ist. Die Ursache ist ein Mangel an Hypocretin (Orexin) im Hypothalamus, oft autoimmun bedingt nach Influenza A H1N1 Pandemie 2009 in einigen Patientenkohorten beschrieben.
Was ist der Vorteil von Pitolisant gegenüber Modafinil?
Pitolisant unterliegt nicht dem Betäubungsmittelgesetz und hat ein geringeres Missbrauchspotenzial als Modafinil oder klassische Stimulanzien. Die Wirksamkeit auf Tagesschläfrigkeit ist vergleichbar, auf Kataplexie sogar überlegen. Pitolisant kann auch bei Patientinnen und Patienten ohne Kataplexie eingesetzt werden. Die Auswahl richtet sich nach individuellen Faktoren und Verträglichkeit.
Wie schnell wirkt Pitolisant?
Erste Verbesserungen sind oft schon in der ersten Woche spürbar, die volle Wirksamkeit entwickelt sich über 4 bis 8 Wochen Therapie mit langsamer Dosistitration. Bei unzureichendem Ansprechen nach 2 Monaten kann ein Wechsel auf eine andere Substanz oder eine Kombinationstherapie erwogen werden.
Warum funktioniert meine Pille nicht mehr unter Pitolisant?
Pitolisant induziert das CYP3A4 Enzym, das die hormonellen Komponenten der Antibabypille metabolisiert. Dadurch sinken die Hormonspiegel und die kontrazeptive Sicherheit kann nicht mehr garantiert werden. Während der Therapie und für 21 Tage nach Beendigung sollten zusätzliche oder alternative nicht hormonelle Verhütungsmethoden (Kondom, Kupferspirale, Sterilisation) angewendet werden.
Quellen
- EMA, Wakix (Pitolisant) EPAR
- DGSM Leitlinie Narkolepsie
- Gelbe Liste, Pitolisant Wirkstoffprofil
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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