Regorafenib: Multikinaseinhibitor (TKI) bei mCRC, GIST, HCC

Regorafenib (Handelsname Stivarga) ist ein oraler Multikinaseinhibitor, der eine Vielzahl von Tyrosinkinasen hemmt, die in Tumorwachstum, Angiogenese und Immunmodulation involviert sind. 2012 in den USA und 2013 in der EU zugelassen, wird Regorafenib bei vorbehandeltem metastasiertem Kolorektalkarzinom, gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) und hepatozellulärem Karzinom (HCC) eingesetzt.

Regorafenib gilt als Reservetherapie nach Versagen anderer systemischer Linien. Wirksamkeitsstudien wie CORRECT (mCRC), GRID (GIST) und RESORCE (HCC) zeigten ein moderates Gesamtüberlebensplus, das im klinischen Alltag gegen das Toxizitätsprofil abgewogen werden muss.

Wirkmechanismus

Regorafenib hemmt mehrere Kinaseklassen mit unterschiedlicher Selektivität:

• Angiogenese Kinasen: VEGFR1, 2, 3, TIE2
• Stromale Kinasen: PDGFR alpha und beta, FGFR1 und 2
• Onkogene Kinasen: KIT, RET, RAF, BRAF
• Immunmodulierende Kinasen wie CSF1R

Diese Multi Target Wirkung führt zu einer Hemmung der Tumorblutgefäßneubildung, einer Reduktion stromaler Tumorunterstützung und einer direkten antiproliferativen Wirkung auf Tumorzellen mit aktivierten Onkogenen wie KIT (bei GIST) oder RAF Signalwegen.

Regorafenib wird hepatisch über CYP3A4 zu zwei aktiven Metaboliten (M 2 und M 5) verstoffwechselt, die ebenfalls zur klinischen Wirksamkeit beitragen.

Anwendungsgebiete

• Metastasiertes Kolorektalkarzinom (mCRC): nach Versagen aller etablierten Linien einschließlich Fluoropyrimidine, Oxaliplatin, Irinotecan, Anti VEGF und Anti EGFR Therapien
• Gastrointestinaler Stromatumor (GIST): nach Versagen von Imatinib und Sunitinib
• Hepatozelluläres Karzinom (HCC): nach Vorbehandlung mit Sorafenib

Regorafenib ist nicht für die Erstlinientherapie zugelassen und nicht in Kombination mit Chemotherapie etabliert.

Dosierung und Einnahme

Standarddosis: 160 mg einmal täglich (4 Tabletten zu 40 mg) für 21 Tage, gefolgt von 7 Tagen Pause. Ein Zyklus dauert 28 Tage.

Die Tabletten werden zur gleichen Tageszeit eingenommen, vorzugsweise nach einer leichten, fettarmen Mahlzeit (weniger als 600 kcal, weniger als 30 % Fett). Eine zu fettreiche Mahlzeit kann die Bioverfügbarkeit reduzieren.

Dosismodifikation: bei relevanter Toxizität wird die Dosis stufenweise auf 120 mg, 80 mg oder weniger reduziert. Manche Behandelnde starten in einem Dose Escalation Schema (REDOS Studie) mit 80 mg und steigern wöchentlich, um Toxizität zu reduzieren.

Kontrolltermine: wöchentlich in den ersten 2 Monaten, später alle 2 bis 4 Wochen, mit Bewertung von Hautreaktionen, Blutbild, Leberwerten, Blutdruck und klinischen Symptomen.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: Hand Fuß Hautreaktion (HFSR), Diarrhö, Müdigkeit, Anorexie, Hypertonie, Mukositis, Stimmveränderungen (Dysphonie), erhöhte Lebertransaminasen, Bilirubinerhöhung, Anämie, Thrombozytopenie.

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tremor, Pyrexie, Infektionen, Proteinurie, Hypothyreose, Wundheilungsstörungen.

Gelegentlich und selten: hepatotoxische Reaktionen bis Leberversagen, gastrointestinale Perforation, Fistelbildung, schwere Blutungen, hypertensive Krise, posteriores reversibles Enzephalopathie Syndrom (PRES), thromboembolische Ereignisse.

Hand Fuß Hautreaktion:

• Häufigste dosislimitierende Nebenwirkung; Auftreten meist in den ersten 2 bis 8 Wochen
• Symptome: schmerzhafte Rötung, Schwellung, Blasen, Hyperkeratose an Händen und Füßen
• Prävention: bequeme weiche Schuhe, Druckstellen meiden, Pediküre vor Therapiebeginn, regelmäßige Hautpflege mit harnstoffhaltigen Cremes
• Therapie: Dosisreduktion oder Pause, Pflegeprodukte, in schweren Fällen topische Steroide

Hepatotoxizität: regelmäßige Kontrolle der Leberwerte mindestens alle 2 Wochen in den ersten 2 Monaten; bei deutlicher Erhöhung Pause oder Therapieabbruch.

Wechselwirkungen

• Starke CYP3A4 Hemmer (Itraconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Ritonavir): Spiegelerhöhung, Dosisreduktion oder Kombination meiden
• Starke CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): Spiegelabfall, Kombination möglichst meiden
• UGT1A1 oder UGT1A9 Substrate (Irinotecan): Risiko erhöhter Toxizität
• BCRP Substrate (Methotrexat, Rosuvastatin): erhöhte Spiegel der Komedikation
• Antikoagulantien: erhöhtes Blutungsrisiko, INR Kontrolle
• Lebendimpfungen: kontraindiziert

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: kontraindiziert. Sichere Verhütung während und mindestens 8 Wochen nach Therapie für beide Geschlechter.

Stillzeit: kontraindiziert.

Operationen: Regorafenib mindestens 2 Wochen vor elektivem Eingriff pausieren wegen Wundheilungsstörungen und Blutungsrisiko. Wiederbeginn nach abgeschlossener Heilung.

Hypertonie: Blutdruck regelmäßig kontrollieren, antihypertensive Therapie ggf. anpassen.

Schilddrüsenfunktion: regelmäßige TSH Bestimmung, Hypothyreose ist häufig und gut substituierbar.

Patientenkommunikation: die Behandlung mit Regorafenib ist anspruchsvoll, vor allem in den ersten Wochen. Eine ehrliche Aufklärung über mögliche Hautreaktionen, Müdigkeit und gastrointestinale Beschwerden hilft Patientinnen und Patienten, frühzeitig zu reagieren und die Therapie nicht eigenmächtig abzubrechen.

Lebensqualität: Bewertungen aus Studien zeigen, dass die Lebensqualität trotz Toxizität bei vielen Patienten erhalten bleibt, vor allem wenn das Nebenwirkungsmanagement konsequent erfolgt.

Verwandte Wirkstoffe

• Sorafenib, Vorgänger TKI bei HCC und RCC
• Sunitinib, weiterer Multikinaseinhibitor
• Dasatinib, BCR ABL und SRC Inhibitor
• Fruquintinib, hochselektiver VEGFR TKI
• Sotorasib, KRAS G12C Inhibitor

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA Stivarga (Regorafenib) EPAR
• BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF Onkologie Leitlinien CRC, GIST, HCC
• Gelbe Liste Regorafenib Wirkstoffprofil